作者:孟凌霄 来源:科学网微信公号 发布时间:2022/9/10 20:55:51
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手握两篇Nature一作!她也曾有过2年的“失败”研究

 

文 |《中国科学报》见习记者 孟凌霄

今年8月,王菊琼刚以第一作者身份,在Nature发表了一篇论文。

这项最新研究成果,由中国科学院院士、武汉大学教授宋保亮实验室完成,武汉大学是唯一作者单位。研究首次找到了促进胆固醇外排入胆汁,进一步通过粪便排出体外的新策略。王菊琼在宋保亮实验室做博士后,这是她的第二篇Nature论文。

王菊琼告诉《中国科学报》,自己考研到武汉大学,研究生入学的第一个项目“做了整整两年,做死了”;研究转向后,博士延期2年毕业;如今以第一作者发表于Nature的研究,磨了整整6年。

宋保亮院士指导王菊琼

瞄准靶点,发现降脂新密码

王菊琼的微信名是Crestor,这是一种“他汀”类药物。

对于心脑血管疾病患者而言,“他汀”大家族的名字并不陌生,这类药物可抑制肝脏内胆固醇的合成,而降脂是预防和治疗相关疾病的必要手段。

这篇发表在Nature的研究,也是围绕降脂的核心问题。

王菊琼介绍,现有的降脂药物多采用“疏”和“抑”的方式,虽然能不同程度地降低血脂,但都存在一定的副作用和局限性。最常见的“他汀”大家族和PCSK9抑制剂,可将血液中的胆固醇“疏导”进肝脏,却增加了肝脏负担的风险;而依折麦布这类药物能抑制胆固醇吸收,降脂幅度却有限。

既然人体细胞很难高效降解胆固醇分子,那么,如能将胆固醇直接排出人体,将是一个理想的降脂策略。在此之前,不少国际团队沿着同一目标探索胆固醇外排的策略,但没有成功先例。

2016年,王菊琼偶然读到一项关于ASGR1蛋白的新研究,这个发现于上世纪70年代的去唾液酸糖蛋白受体,其基因突变恰好与低血脂相关,但作用机制尚不清晰。王菊琼隐隐觉得,这个基因背后也许正隐藏着降脂新通路。

经过6年的研究,王菊琼所在团队发现,抑制ASGR1能将胆固醇排入胆汁,进一步通过粪便离开机体,从而大大降低血液和肝脏中脂质水平。

同时,研究团队还研发了ASGR1的中和抗体,在小鼠实验中能将血清总胆固醇水平降低50%,同时将血清甘油三酯水平降低22%。这一抗体在和“他汀”大家族及依折麦布等药物共同使用时,还能达到“1+1>2”的协同降脂效果。

当然,一种新药的研发任重道远。但这项研究打开了一扇门,为研发促使胆固醇外排的降脂药物奠定了重要基础。

宋保亮实验室在Nature发表论文,王菊琼为第一作者

两年的研究,“做死了”

如今,王菊琼是手握两篇Nature论文的第一作者,在胆固醇代谢领域初露头角,但她时常想起8年前的科研起点。

2014年,王菊琼在研究生面试的师生双选会上,一位颇显年轻的教授吸引了她的注意。这位教授讲了一个父亲为患病女儿寻医问药,摸索着搞科研的故事,让她印象深刻。

讲故事的人正是王菊琼后来的导师宋保亮。在王菊琼入学那年,39岁的宋保亮正式上任武汉大学生命科学学院院长,成为该校最年轻的院长

“最开始,我想在生命科学领域,做出一点点自己的贡献,但最终能不能做出来,得经历了、尝试了才知道。”抱着这样的初心,王菊琼加入宋保亮团队,并很快开始了第一项研究。

当时,胆固醇转运的细胞分子机制是导师宋保亮负责的重点项目,其系列成果于2015年在Cell杂志发表,还被评为当年度“中国生命科学领域十大进展”。

在此基础上,王菊琼想对胆固醇转运机制进行更深入的挖掘。

然而,这项后续研究并没有想象中顺利。王菊琼回忆,“对当时的我来说,这项研究确实太难了,已经超出我所了解的方向。”不过,她还是一边硬着头皮做实验,一边重新审视自己的兴趣。两年后,王菊琼不得不面对现实——“这个研究,做死了”。

七百多个日日夜夜,就这样付之东流?

在导师宋保亮的鼓励下,王菊琼并没有把这两年的项目当成失败,反而视为一次有意思的探索。她意识到,科研不可能一次成功,即使走到临床三期试验阶段,也存在不确定因素。前期不断投入的基础工作,至少提供了发现潜在靶点的可能性。

和导师如出一辙的是,王菊琼的科研目标始终是,想做“有价值、有意思的研究”。

何为“有价值、有意思的研究”?

在研究方向选择上,宋保亮团队有两个“刻意追求”:“我们刻意追求解决领域里最基本最关键的科学问题,刻意追求和人、疾病相关的科学问题,符合这些研究方向的,我们都会努力做。如果不符合,我们不会做。”

王菊琼认为,科研工作有没有意思,不能以发没发文章、发了大文章还是小文章来区分。“发大文章,确实是大家的愿景,但小文章同样也是解决了科研界中的重要问题。只要突破了科研的未知,就是有意思的研究。”

宋保亮常常告诉学生,做科研脑子里要装着一两个非常前沿,甚至是异想天开的科学问题,等将来条件成熟,或者你哪天灵光一闪,你就有可能找到突破点来攻克这个难关。

时至今日,王菊琼终于将6年前的“灵光一闪”变成现实。

武汉大学宋保亮院士团队,左四为王菊琼

背靠大树,是走是留?

在两度Nature发文后,王菊琼却说,自己的生活没太大变化。

她和往常一样早起进实验室,和同组科研人员错峰用设备。每天穿衣服,来来回回总是那几套,省去挑选的麻烦。

这种“没太大变化”的观感,可能师承于导师宋保亮。

2021年,宋保亮当选为中国科学院院士,成为当届当选的最年轻院士。就在前不久,宋保亮院士正式就任武汉大学副校长,成为武大现任最年轻副校长。在新晋“院士弟子”和“院长弟子”王菊琼看来,导师也没太大变化。

王菊琼(左)与导师宋保亮在武汉大学

只要宋保亮在学校,他一定是实验室去得最早和走得最晚的一个。即使不在武汉,宋保亮也会采取电话会议形式和学生开组会、讨论课题。刚认识宋保亮的人,可能觉得“这个人有点腼腆,有点社恐”,但一讨论起学术,他整个人就会“发光”。

反而是宋保亮的学生们,在导师成为院士后,变得有些“战战兢兢”:我是不是得更努力,才能不给导师丢人?

转眼间,王菊琼在熟悉的珞珈山、熟悉的实验室、熟悉的研究领域中,已经待了8年。她已经习惯了在导师宋保亮指导下,在团队协作下做科研,习惯了当下“简单朴素,但也挺舒适”的校园生活,也习惯了“没太大变化”的心境。

但明年博后出站的王菊琼意识到,新的变化正等待着她。

“如果走出去了,独立组建团队后,我会混成什么样子?宋老师教给我这么多,我能成长成什么样子?”这些未知,都等待着她慢慢解答。

参考资料

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05006-3

http://news.whu.edu.cn/info/1002/67707.htm

 
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