阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，是痴呆症最常见的病因，影响着美国580多万人。科学家发现一些基因变异会增加患的风险；对于65岁以上人群来说，最著名的是APOEε4等位基因。大约60%的欧洲AD患者携带这种基因变体，而普通人群只有26%的人携带，这意味着其他基因参与了该疾病的基因组成。

本周发表于《阿尔茨海默病与痴呆症：阿尔茨海默病协会杂志》上的一项新研究中，芝加哥大学和波士顿大学医学院的研究人员发现了一种名为MGMT的新基因，该基因会增加女性患AD的风险。

研究人员使用不同的方法在两个独立的数据集上进行了AD全基因组关联研究（GWAS），研究涉及的AD患者均为女性。第一种方法侧重于庞大的哈特人家族的痴呆症，哈特人是中欧血统的祖先，因其具有相对较小的基因库，而常被用于研究疾病的遗传决定因素。第二种方法基于AD与乳腺癌之间存在联系的证据，分析了10340名缺乏APOE ε4基因的女性的遗传数据。在这两个数据集中，MGMT与AD的发生显著相关。

“这是女性特有的阿尔茨海默病遗传风险因素中少数可能也是最强的关联之一。”该研究资深作者、波士顿大学医学院生物医学遗传学负责人Lindsay Farrer说，“这一发现特别可靠，因为它是使用不同的方法在两个不同的人群中独立发现的。”

然后，研究人员利用多种类型的分子数据和来自人类脑组织的其他AD相关特征，进一步评估了MGMT。经深入分析发现，具有修复DNA损伤作用的MGMT的表观遗传调节基因表达（即细胞在不改变DNA序列的情况下控制基因活性的方式之一）与标志性AD蛋白、淀粉样蛋白—β和tau蛋白的发展显著相关，尤其是在女性中。

“哈特人相对统一的环境和较低的遗传变异增加了我们在较小样本量中找到相关性的能力，而不是在普通人群中进行研究。”该研究资深作者、芝加哥大学人类遗传学主席Carole Ober说，“波士顿大学研究小组使用的更大数据集对我们的发现进行了验证，这非常令人满意，并最终导致了支持性的表观遗传机制，将两组GWAS结果与MGMT基因连接起来。”

研究人员表示，这项研究表明寻找AD遗传风险因素的重要性，这些因素可能只针对一种性别。接下来需要进一步研究为什么MGMT对女性患AD风险的影响比男性更大。

相关论文信息：https://doi.org/10.1002/alz.12719