作者:李晨阳 马静 来源:中国科学报 发布时间:2022/5/5 11:15:42
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哈佛博后加盟西湖大学,续写多巴胺传奇

 

神经科学领域有个经典理论:神经元是分极性的——信号从树突和胞体接收并向轴突单向传递,轴突末梢不应该接收信号,更不应产生动作电位。

然而,刘长亮的最新一篇Science论文正在颠覆这一认知。

“我们发现乙酰胆碱可以让多巴胺神经元的轴突末端直接产生动作电位,刺激多巴胺的同步释放,同时实现对运动的精细调控。”作为第一作者兼共同通讯作者的哈佛大学博士后刘长亮说。

目前,刘长亮已加盟西湖大学,将在回国之后组建团队,继续对脑内多巴胺与乙酰胆碱系统的相关领域展开深入研究。

多巴胺!多巴胺!

人们对“多巴胺”这个名词耳熟能详,还给它取了“快乐递质”“爱情递质”等昵称。

“大多数人对多巴胺的理解,就是能让人产生快乐和兴奋的物质。”刘长亮说,“但事实上它作为一种神经递质,能参与大脑活动的许多方面,与多种神经精神疾病也有着非常密切的关系。”

尽管多巴胺可以说是一种“明星物质”,但科学家对它的认识,特别是信号传导机制层面的研究,依旧相当匮乏。

2005年,还是本科生的刘长亮来到中国科学院上海药物研究所实习。有一天,他在师兄做实验的示波器上,看到一个漂亮的波浪状信号。驻足询问之下,他才知道这就是多巴胺神经元在放电。

“这不是我在教科书上看到的动作电位吗?原来真的存在!”兴奋之下,他主动和师兄搭起话来,从多巴胺聊到动作电位,再聊到电生理……用他自己的话讲:“当时真是走不动道儿了!”

2007年,刘长亮正式考上了上海药物所的研究生,师从我国著名神经药理学家金国章院士和镇学初教授。当时他的研究方向主要是药物成瘾的神经网络可塑性、神经元树突振荡的离子通道基础。

“当时的工具和研究手段都比较有限,数据收集能力也不足。这就好比我只看到几个像素,但却试图去描述整幅画的内容。虽然可以讲出很多故事,但由于自由度太大,很难证实或证伪,所以就很希望做些理论体系比较完备的研究。” 刘长亮说。

这个梦想后来实现了。

2013年,他开始在哈佛大学医学院Pascal Kaeser教授的实验室做博士后,主要研究突触传递的生物物理和分子机制。而Kaeser的导师,正是以研究突触传递闻名的2013年诺贝尔奖得主Thomas C. Südhof。

“突触传递是神经元的基本交流方式,该过程的基础理论和实验证据都非常扎实可靠,很符合我的研究喜好,但我内心深处还是觉得,多巴胺系统更有意思。”他说。

2015年,虽然Kaeser实验室对多巴胺的研究基础为零,刘长亮还是毅然开始了该领域的拓荒。

“当时,虽然大家对于多巴胺的功能和重要性已经取得了相当的认识,但对于其在末梢的释放和调控机制却只是照搬了经典突触理论,没有实际证据。而偏偏多巴胺的末梢又与经典突触完全不同,套用的结果就是很多推论与事实不符。所以我觉得有必要重新审视多巴胺的信号传导理论。”

由于没有工作基础,头两年主要是在开发和制造相关的工具: 转基因动物的培育,检测手段的开发,超分辨显微镜的搭建,数据分析软件的撰写,理论的推导……

“千头万绪,全部要从头做起,也走了很多弯路,不过因为喜欢,倒也就没觉得痛苦。”

如今,刘长亮已经决定加盟西湖大学。他希望组建团队进一步深入研究脑内多巴胺和乙酰胆碱系统的工作原理与相关疾病,把自己跟多巴胺的“缘分”续写下去。

“最顺利”的投稿

在哈佛,刘长亮以第一作者/通讯作者的身份至少发表了3篇关于多巴胺信号传导的重要论文。

2018年的 Cell 论文,首次描述了多巴胺释放在亚细胞水平的时空特征。这篇论文被 Nature Reviews Neuroscience 评为研究亮点。

2021年的 Nature Reviews Neuroscience 论文,提出了全新的多巴胺信号传导模型。这个观点引起了同行的广泛关注,斯坦福大学著名神经科学家Andrew Huberman教授在其Huberman Lab Podcast (全美科学教育领域排行第一的播客)中大量引用了该文内容,并积极评价了文中观点。

2022年,就是最近的这篇 Science 论文,阐明了纹状体乙酰胆碱神经元诱发末梢多巴胺释放的机制。审稿人评价道:“这种现象可能会颠覆整个研究路线”“这篇论文有大量优质原始数据,任何研究多巴胺、纹状体或相关疾病病理的人都会感兴趣的。”

“我们这次审稿出乎意料的顺利!”说起这次 Science 论文的发表,刘长亮深感庆幸。

通常来讲,这种跟经典理论有冲突的论文,在发表过程中多多少少都会有一些阻碍。但这一次,基本上第一轮审稿结束后,他们的论文就被接收了——中间大概只经历了3个月。

“我从来没见过这么简单的。”刘长亮说。

他认为,成功经验在于“做好证据链”。在论文投稿之前,他们请教了同领域里的一众大咖,收集了他们提出的各种意见。根据这些反馈,他提前做足了工作。

第一阶段的研究完成后,他们和合作者已经记录到多巴胺神经元轴突末梢产生的动作电位,但他决定在电生理学的基础之上,测试这种调控方式的功能。

2020年3月,恰逢波士顿因新冠疫情封城。刘长亮闲着也是闲着,干脆试着用人工智能的方法分析小鼠行为,最终发现多巴胺的释放和小鼠的移动方向表现出显著的相关性。

扎实的证据链和完整的故事,为后续的投稿流程打下了至关重要的基础。

看中西湖大学的“少年感”

2022年是刘长亮人生的又一个转折,他把自己人生的下一站选在了西湖大学。

“西湖大学正在创造历史,我不想错过。”他说。

2015年,在施一公、陈十一、饶毅、潘建伟、钱颖一、张辉和王坚等7位科学家、企业家的倡议下,西湖大学开始筹办。作为一所民办高校,西湖大学是在广泛的质疑和巨大的期待中成长起来的。

在参加完西湖大学的面试后的一周左右,刘长亮就收到了offer。与此同时,他向已经在西湖大学就职的科学家朋友们做了一番了解,“所有人给我的反馈都非常积极!”

刘长亮用“少年感”来形容自己选择西湖大学的最终原因:“学校朝气蓬勃、积极向上,每个人都觉得自己在这里可以做最想做的事情,没有那么多条条框框。”

像刘长亮这样被西湖大学吸引的海外博后并不少。今年,仅在哈佛大学医学院就有至少3名博后选择了西湖大学。

刘长亮希望今年秋天能够携全家回国。

“我正在为此攒钱。”他开玩笑说,“现在从美国回中国只能选择直飞,机票价格不菲,而且很难买到,我们一家四口,大概要攒出一辆宝马车才能回来。”

“你的家人支持你回来吗?”

面对这个问题,刘长亮轻松地一笑:“我的家人一直很支持我。我在哈佛做了近10年博后,是我太太为家庭解决了经济问题,而且从未因为我的收入比她低就‘歧视’我。”

刘长亮的太太硕士毕业于复旦大学数理统计专业,在美国从事医药临床方面的数据统计工作。对于放下这份事业回国,她也表现出很大的自信——“对于优秀的人才而言,如今国内的岗位和机会早已不是问题了。”

10年前,刘长亮来到哈佛大学医学院时,导师Kaeser的实验室刚刚开张,实验室空空如也,连仪器设备都还没有开箱。他是同导师一起,打扫实验室、安装仪器设备,白手起家把实验室建立起来的。

如今,他自己也即将成为一名新导师。好在西湖大学有太多的“新导师”,学校很贴心地为他们准备了详尽的“新PI入职指南”。

未来,除了继续探索多巴胺领域外,刘长亮还打算把更多精力放在培养人才上:“我觉得年轻人是肯定会创造历史的,如果将来我的学生能有世界级的发现,那对我来说将是最自豪的事情。”

 

相关论文:

https://doi.org/10.1126/science.abn0532

https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.01.008

https://doi.org/10.1038/s41583-021-00455-7

 

 
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