近日，中山大学附属第一医院谢晓燕教授团队与中山大学材料科学与工程学院帅心涛教授团队在肿瘤免疫治疗领域取得重大进展。相关研究以Research Article的形式发表于Nano Today。

该研究提出了热消融术后肿瘤免疫治疗的新方案，具有增强肿瘤消融疗效的潜在临床价值，为受困于免疫药物耐药及其毒副作用的肿瘤患者带来了新希望。

射频消融（Radiofrequency ablation, RFA）因其微创、疗效确切、住院时间短等优势，已发展为肿瘤综合治疗的重要组成部分，广泛应用于原发及转移性肝脏肿瘤等实体肿瘤的治疗。然而，对于肿瘤直径大于3 cm、形态不规则或位于重要脏器及大血管旁的肿瘤，RFA往往难以将其完全灭活，是导致肿瘤复发、进展的重要原因。

与外科手术切除不同的是，RFA通过热效应使肿瘤发生原位凝固性坏死，在此过程中，可触发大量肿瘤相关抗原释放，诱导机体产生抗肿瘤免疫效应。然而近年来，谢晓燕教授团队在肿瘤消融的临床实践及相关研究中发现，肿瘤消融术后产生的抗肿瘤免疫效应不足以抑制残余肿瘤的复发，且部分患者出现肿瘤恶化进展。其相关机制尚待明确。

近年来，程序性死亡受体-1/程序性死亡配体-1（Programmed cell death protein-1/Programmed cell death ligand-1, PD-1/PD-L1）拮抗治疗在肿瘤免疫治疗领域取得了重大突破。本研究在不完全消融肿瘤的动物模型中发现，消融术后残余肿瘤表面PD-L1显著上调，这表明PD-1/PD-L1参与了RFA术后残余肿瘤的免疫逃逸。然而，回顾性研究和动物实验数据均表明，单一PD-1/PD-L1拮抗治疗对抑制RFA术后肿瘤进展效果不佳。本研究进一步分析发现，RFA术后残余肿瘤STING通路激活不足，导致残余肿瘤中T淋巴细胞浸润少，是PD-1/PD-L1拮抗治疗不佳的可能原因之一。

目前，STING通路激动剂与PD-1/PD-L1抗体联合治疗仍存在一些难题：PD-1/PD-L1抗体和STING通路激活药物的非靶向递送导致的免疫相关毒副作用使其在临床应用中受限。此外，PD-L1抗体及STING激动剂的作用位点分别位于肿瘤细胞胞膜表面及抗原提呈细胞胞质内，因此，需达到亚细胞层面的精准递送方可实现药物的有效协同作用。

为解决这一难题，该研究采用帅心涛教授团队研发的一种pH/MMP-2双重敏感的磷脂纳米囊泡为载体，实现了亚细胞水平的程序性-精准药物释放。纳米囊泡的水腔包裹STING激动剂，表层通过MMP-2敏感的短肽PLGVRG偶联抗PD-L1抗体。同时，通过酸敏感的酰胺键偶联PEG（聚乙二醇），可防止抗PD-L1抗体与PD-L1阳性的正常组织结合，从而赋予了该纳米药物的隐身性能。

当纳米药物富集在残余肿瘤组织中后，在肿瘤微环境中酸性条件和MMP-2的触发下，PEG壳层与抗体依次释放。PEG和抗体的释放使囊泡的表面电性从负电位翻转为正电位，进一步使得囊泡被抗原提呈细胞内吞，促进STING激动剂在胞质内有效激活STING通路。体外及荷瘤模型小鼠数据均表明，该体系可通过激活树突状细胞、增加T淋巴细胞的瘤内浸润、解除免疫抑制，显著抑制RFA术后残余肿瘤的进展。

此外，与非PEG屏蔽的纳米药物组相比，PEG屏蔽层显著降低了STING激动剂和PD-L1抗体治疗引起的肝脏毒性。

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2022.101425