作者:张晴丹 来源:中国科学报 发布时间:2022/3/1 20:08:31
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研究发现治疗和预防心血管疾病新靶点

 

心脑血管疾病是人类健康的头号威胁,其根本病因是动脉粥样硬化。血液中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)水平过高显著加速动脉粥样硬化进展,降低血液中LDL-c含量是预防和治疗心脑血管疾病的重要手段。肝脏中低密度脂蛋白受体(LDLR)是清除血液中LDL-c的关键蛋白分子,是多个降脂药物的直接或间接靶点,如PCSK9抑制剂和他汀类药物均是通过升高肝脏LDLR水平来达到降低血液胆固醇的目的。

近日,武汉大学生命科学学院罗婕副教授和宋保亮教授在《循环》(Circulation)(IF=30)杂志发表研究论文,发现凝血因子prekallikrein(PK,KLKB1基因编码)结合LDLR,促进LDLR溶酶体途径降解,抑制PK可以显著提高动物肝脏中LDLR蛋白水平,降低血液中LDL-c水平,减缓动脉粥样硬化进展。该成果为治疗和预防心脑血管疾病提供了新的靶点。

科研人员利用LDLR作为诱饵蛋白从去脂血清中捕获与LDLR相互作用的蛋白质,质谱鉴定出PK蛋白。免疫共沉淀实验证实PK同LDLR相互作用,同时PK过表达诱导LDLR通过溶酶体途径降解,抑制PK的表达显著升高细胞表面的LDLR蛋白水平。PK主要在肝脏表达然后分泌到血液循环系统。研究人员收集了一批志愿者的血液样品,发现PK蛋白同LDL-c呈现显著的正相关关系。这表明PK蛋白通过影响LDLR稳定性来调节血液胆固醇水平,很可能成为一个新的降血液胆固醇的靶点。

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PK蛋白促进LDLR溶酶体途径降解。      罗婕供图

仓鼠血脂代谢与人类更相近。研究人员采用仓鼠作为血脂研究模型,发现PK缺失的仓鼠肝脏中LDLR蛋白水平显著升高,血液胆固醇水平极大程度降低。研究人员在PK缺失的LDLR杂合敲除的小鼠中,也同样检测到肝脏LDLR水平升高,血液胆固醇水平下降。这证明了PK确实可以在多种动物水平通过LDLR蛋白水平来调节血液胆固醇含量。

研究人员发现PK缺失的仓鼠接受PCSK9抗体治疗可以进一步升高肝脏LDLR蛋白水平,并降低血液胆固醇含量,表明抑制PCSK9和PK在降低血液胆固醇方面具有叠加效应。

总得来说,研究人员发现凝血因子PK可以结合LDLR,促进LDLR溶酶体途径降解。抑制PK可以稳定肝脏的LDLR达到降低血液胆固醇的目的,减少动脉粥样硬化斑块的形成。该研究发现PK有可能成为一个新的心脑血管疾病治疗靶点。

武汉大学高等研究院王金凯博士为论文第一作者,武汉大学罗婕副教授和宋保亮教授为论文共同通讯作者。该项工作得到了国家自然科学基金委、国家科技部和腾讯基金“科学探索奖”的资助

相关论文信息:https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056491

 
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