作者:陈竹沁 来源:澎湃新闻 发布时间:2022/11/6 11:39:16
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专访顶科协奖得主格尔利希:有时间思考的自由,是最重要的

 

宣布获奖37天后,11月6日,德国科学家迪尔克·格尔利希(Dirk Görlich)终于现身上海,领取首届世界顶尖科学家协会(WLA Prize,简称“顶科协奖”)“生命科学或医学奖”。获奖理由是他“对于蛋白质在细胞质和细胞核之间运输的机理及其选择性的关键发现”。

当他收到该奖遴选委员主席兰迪·谢克曼(Randy Sheckman)的邮件,问他是否有时间聊一聊时,他原本抱着受邀参加某个委员会或机构的工作期待,没想到结果却是告诉他得奖了,独享1000万元人民币奖金。

“我很惊讶也很荣幸。但我也要说,一个人不应该只是为了获奖而做科研,科学本身是非常有益的,从事科学研究已经是极大的荣幸。对我来说,科学和爱好一样,还是有偿地做我喜欢做的事。”格尔利希告诉澎湃新闻(www.thepaper.cn)记者。

“他不会推销自己,是一位严谨且非常有才华的学者,他的成就是独一无二的。现在他获得了真正的国际荣誉,我们会看到他开始获得其他奖项。”谢克曼说,他渴望看到WLA是第一个表彰非凡成就者的奖项,让他们的成就获得更多国际关注。

谢克曼和詹姆斯·罗斯曼(James Rothman)一起因发现细胞内囊泡运输的调节机制而于2013年获得诺贝尔奖,格尔利希20年前还在读博士阶段就将他们视作学术榜样。三人此次在上海相会于WLA论坛,“能够见到他们总是很开心,除此之外,我也总是乐于接受新的体验。”谈到对论坛的期待,格尔利希表示,“即使是不认识的人,听他们谈论科学,对其他话题保持好奇也是很好的,你不应该那么专一,只是寻找已经有的东西,更有趣的是寻找你还没有的东西。”

化学兴趣伴随一生

早在六岁那年,格尔利希就认定了自己会成为一名科学家。在大自然中长大的他,从记事起便对天文产生了兴趣,更梦想成为像达尔文那样的研究者。他和哥哥一起在森林中探险,四处寻找植物和动物,收集水晶和矿物。

他喜欢上的第一本书就是关于矿物的,从中了解到化学成分和元素的奥秘。此后便一发不可收拾。八九岁时,他从父母的书架上取阅化学书籍,自学起了化学,并试图从植物中提取天然化合物。“我的儿童房实际上就是一个小实验室,这是一切的开始,化学实际上伴随了我一生,这是非常强烈的兴趣。”格尔利希笑着回忆。

一枚国际化学奥林匹克竞赛金牌,开启了格尔利希的科学之路。他在家乡著名的马丁路德·哈勒-维腾贝格大学获得生物化学硕士学位。那时,他便着手研究细胞内的蛋白质跨膜转运和易位系统。随后,他将目光投向了最大的细胞器——细胞核,“当时我们对它的机制知之甚少。”

1993年,格尔利希选择加入剑桥大学教授罗恩·拉斯基(Ron Laskey)的实验室,开展博士后研究。这是他眼中最顶尖的团队之一。当时,美国学者斯蒂芬·亚当(Stephen Adam)已经提出了透性化细胞的蛋白质入核体外系统,而Ron Laskey实验室对使用非洲爪蟾卵提取物作为实验模型很感兴趣。

实验平台搭建好后,凭借着博士期间出色的生物化学分析经验,格尔利希仅仅用两周时间便纯化得到了首个输入蛋白importin——它负责识别核蛋白信号,将细胞质中的蛋白质分子运送进入细胞核内。他的窍门是亲和层析法,在调整测试了十个左右的色谱基质后,确定镍柱可以单独结合输入蛋白。“这违背了教科书,它们不应该结合,但我还是测试了它。在这之后,就很容易了。”格尔利希说。

在此后近三十年的科研生涯中,格尔利希仍然会时常感受着实验的痛苦,“这是很正常的事,如果你致力于科学,这是一种动情的思考。有时候,比实验失败更令人沮丧的是,看到实验严重出错。但是等等,这可能意味着一些全新的东西。”发现第一个特异性核转运通道就是这样一个例子。

“科学伴随着挫折,所以耐受挫折很重要。情绪可能会起起伏伏,但是如果你在谷底,你要知道你会上升,最后你会拥有这种情感的对比。”在情绪低落时,格尔利希会听古典乐,巴赫是他的最爱,在家弹钢琴也是放松大脑的极佳方式。

除此之外,运动也是必不可少的。“在德国,我们有句谚语:健康的大脑需要健康的身体,运动也是做好科学的一个重要原因。”格尔利希笑称,从小到大,运动几乎构成了他在科学之外的“另一半人生”。排球、手球、拳击都是他钟爱的运动,而在整个家庭中,最受欢迎的则是乒乓球,一有时间他就会和孩子们一起打球。

多面科研先锋

谢克曼曾赞叹,格尔利希教授学术科研起步很早,却成果卓越,“他的研究在众多同仁间一骑绝尘,遥遥领先”。

1996年,格尔利希成为海德堡大学ZMBH分子生物学中心的研究小组组长,随后在此任职教授。在此期间,他开发了RanGTP-梯度模型来解释核运输的方向性和能量。他的研究小组还首次描述了输入蛋白的伴侣功能,并在发现和描述介导从细胞核中导出的输出蛋白方面发挥了作用。

2005年,格尔利希出任德国马克斯-普朗克生物物理化学研究所主任,并成为德国国家科学院院士。很快,他又做出了更重要的原创发现——本质上无序的核孔蛋白(FG域)可形成凝胶状相态,成为一个具有极强运输能力的高选择性的通透屏障。矛盾的是:一般的大分子会被“挡”在细胞核外,但如果这种大分子带有核输入信号并与输入蛋白结合,它穿越凝胶的流速会增加高达2万倍。

谢克曼认为,可形成凝胶状的核孔复合体胶状相态的发现,真正凸显了格尔利希工作的原创性,“正是这种胶状质,实现了RNA分子和小蛋白分子在细胞质内的选择性运输与通过(核孔)。”

格尔利希此次获奖在马普所和德国科学界引发热议,他也被誉为“多面科研先锋”。“毫无疑问,迪尔克是第一位证明相分离在关键生物现象操控中存在潜在作用,即在细胞质和细胞核之间的运输。他的成就堪称典范,值得学习。”德国马克斯-普朗克机械细胞生物学研究所主任安德里亚·穆萨基奥(Andrea Musacchio)评论。而生物物理化学研究所的同事帕诺斯·普利斯(Panos Poulis)补充道:“他还是第一位提出生物系统中液-液分离作用的科学家。”

根据爱思唯尔Scopus和SciVal数据,格尔利希已经公开发表了125篇论文,影响了后续近1.1万篇论文的进展,累计被引次数达2万余次,近年来更呈现逐年上升的趋势。这些研究开辟了细胞生物学的新研究领域,包括核孔复合物、相分离、重组抗体等前沿热点,并逐步拓展到肿瘤、神经疾病、心血管疾病等药物开发和临床应用中。

例如,针对importin核转运蛋白的抑制剂,被认为是抗肿瘤治疗的重要靶点,“已经有药物进入后期临床试验阶段,这方面药物开发非常有前景,因为对于任何活细胞来说,核运输都是必不可少的,但是要想在不影响健康细胞的情况下治愈疾病,实际上还有点困难。”格尔利希谈到。

向临床应用研究迈进

今年1月1日,由现有的生物物理化学研究所和实验医学研究所合并而成的马克斯-普朗克多学科科学研究所正式成立,格尔利希出任该研究所主任。

“让来自不同学科和研究文化——如物理学、化学和生物学——的科学家一起工作,以不偏不倚的方式交流思想时,就能取得伟大的科学发现。”多学科研究所的研究范围从物理、化学横跨结构生物学、细胞生物学、神经科学和生物医学研究,并希望将自然科学的基础研究与医学研究方法更有效地联系起来。

近年来,格尔利希实验室更多转向临床应用研究,他们开发了纳米抗体作为细胞生物学工具,且能够被用于包括Covid-19、疟疾、细菌感染、败血症和自身免疫性疾病等疾病的治疗。这项技术可以替代传统的二级抗体,大幅减少用于抗体生产的动物数量,因而还为格尔利希及其同事赢得了德国联邦食品和农业部动物福利研究奖。

2019年,他还和另外三位来自英、法、德三国科研机构的科学家一起,获得欧洲研究委员会高达1100万欧元的联合资助,他们将在六年时间里合作阐明肌肉发育和功能的分子机制,帮助更好地了解肌肉疾病,开发创新药物以缓解这类疾病和衰老。

该项目追求创新的跨学科理念,利用专业知识和最先进的技术解决基础问题。除了格尔利希领衔的定量蛋白质组学和纳米抗体工程,该项目还将超分辨率光学显微镜、电子冷冻断层扫描、果蝇以及斑马鱼和小鼠的肌节动力学的生物化学和功能遗传分析相结合。最新的研究进展是,他们开发出了一个纳米体工具箱,可以可视化肌肉肉瘤的结构组织。

对话格尔利希

澎湃科技:选择性相模型的提出,一开始受到学界的反对,你是怎么坚持下来的?你怎么样做出在科学上领先时代的发现?

格尔利希:核孔复合体是非常高效的大型运输机器,可以在一秒内转运1000个分子。我们遇到了这个问题,于是开始研究它的动力学。一旦有了这些数据,我们开始思考这怎么可能行得通。这实际上是从一个思维实验开始的。想象一个特定直径的通道,应用一个浓度梯度,就可以计算出有多少分子穿过通道。根据爱因斯坦扩散定律,这是非常简单的物理学计算。结论是:当通道变空时,你会看到更多的物质交流。

所以关键思想是,要有选择性,我们需要一个屏障,这是当时谁也没有想到的事情。每个人都在考虑一种机制,将货物从核的一端运输到另一端,但这不是问题所在,问题是如何形成这样一个屏障,没有太多的候选物,唯一的是这些被称为FG重复序列的区域中内在无序的蛋白质。内在无序意味着它与折叠酶相反,这是一种没有确定折叠结构的蛋白质。非常不同寻常的是,它们实际上非常疏水,疏水效应意味着疏水点尽量减少与水的接触,所以它们应该有一些相互作用的倾向。所以我们预测它是本质无序的,形成了一个相分离的选择性屏障,就像细胞膜一样。

当我们提出这个模型时,有很多反对意见,因为这是一个全新的系统。但是重要的是,如果别人说这没有意义或者“我不相信”,相信你自己。所以,如果你想到一个问题,你认为这是唯一可能的解决方案,那么不要因为别人的负面评论而气馁,试着去验证这个假设。设计实验可以提供信息,让你在不同的模型之间做出选择。这就是我们一直以来所做的。

澎湃科技:二十多年来你一直在深化研究核运输机制,你觉得已经完全理解它了吗,还是仍有问题需要解决?

格尔利希:我想我们已经了解了基本情况。我们可以毫无疑问地证明,有这样一种FG域,它允许经过验证的材料通过,而拒绝未经批准的材料。这就像一个边境检查,但是要快得多。而我们还不了解的方面,举例来说,我们并不真正知道在原子水平上FG域是如何表现的。在核磁共振技术的帮助下,我们获得了洞察力,FG域有着比我们之前想象的有更多交互细节。现在我们可以构建一个简化的屏障,只需要一个由12个氨基酸反复组成的肽,这是FG域最简单的实现。令人惊讶的是,序列中的所有氨基酸都以某种方式相互作用。现在我们有了一张局部蛋白质含量非常高的FG域,浓度相当于一块水晶,但仍然有非常激烈的互动。因此,如何理解相互作用的动力学,为什么有些蛋白质可以毫无阻碍地穿过它,这是未来的一个巨大挑战。

澎湃科技:你在跨学科研究中积累了哪些经验和心得?

格尔利希:如果要了解核孔蛋白FG域及其如何工作,我们不仅需要依靠化学家,还需要核磁共振的结构方法,这是很自然的,我们还需要计算机模拟来预测行为,并将模拟结果与实验数据相匹配。这也是非常有用的。我觉得跨学科研究永远取决于问题。如果只是为了吸引资金而做跨学科研究是没有意义的,虽然这有时也会发生。因此,科学问题应该始终是焦点,以此决定与其他领域的合作。

澎湃科技:你在马克斯-普朗克研究所已经工作了十七年,你认为它有何独特机制,成功的因素有哪些?

格尔利希:最重要的是追踪到最有创造力的人,人才对于有趣的研究至关重要。我们有最好的同事,我们还和大学一起建立了分级项目,目标非常明确,有助于为研究生和博士后提供良好的培训,这也使得这个地方吸引了真正优秀的学生申请并来到实验室。我的实验室里有三位中国研究者,他们都非常棒,训练有素。

马普所为我们提供了极好的资助条件,从某种意义上说,我们只是受到自己创造力的限制。这里有着非常舒适的科研环境,还有一点比较特殊,我很高兴我们的研究所不在城市,而是在乡下。羊驼就在我们研究所旁边,我们从实验室向外看就能看到它们。这使得进行纳米抗体研究变得非常容易,缩短了路程,对工作流程非常有利。

澎湃科技:你认为科学家应该关心基础研究的转化和应用吗?

格尔利希:我基本上是在好奇心的驱使下做科研的。作为人类,我们想知道事物是如何运作的。另一方面,基础研究确实促成了许多有用的发明。不管这是否可能,或许你永远不知道以后它是否会有用,科学家仍然应该做基础研究。而如果你看到了前景,那你也应该去争取。我的实验室现在就在转向更多的应用研究。

我们从羊驼身上提取小抗体片段,最初用来研究核质运输。但当新冠疫情时,我们开始制造抗病毒的纳米抗体,并尝试将其发展到临床。这很难,因为病毒一直在变化。但它还有更有前景的应用,比如解决细菌感染,它是医院里最常见的死亡原因。我们努力开发中和细菌毒素的抗体,这是一件相当具有挑战性的事情,因为重要的病原体有很多。我们需要一系列纳米抗体来做这件事,现在实验室大概一半的人员正在研究这个方向。所以我觉得这很令人兴奋,很高兴看到学生们对这种应用科学和基础研究一样感兴趣。

澎湃科技:你是怎么教育和启发自己的孩子的?

格尔利希:我们有五个孩子,所以我们是非常活泼可爱的一家人。孩子们非常不同,有着非常不同的兴趣。所有女孩中,小女儿在语言方面非常优秀,大女儿想学医,不知道她是否会去医院工作或从事科学研究或者两者兼有。男孩都对科学非常感兴趣,大儿子可能会成为一名工程师,他喜欢玩乐高,建造神奇的东西。

只要我们有时间,我们就讨论恒星、天体物理学、黑洞和中子星,所以我认为和他们讨论有趣的话题,提高了他们对科学的兴趣。也不仅仅是科学,如果你四处看看,你日常使用的东西里都有这么多有趣的东西。电脑芯片是怎么工作的,飞机为什么会飞,每天都有很多有趣的事情可以讨论。当家人聚在一起的时候,这是我们经常做的事情。他们会提出许多问题。

澎湃科技:你觉得应该如何培养年轻人的创造性?

格尔利希:好奇心和创造力必须来自内在动机。如果你不热衷于科学和回答有趣的问题,最棒的培养项目也不会带你去任何地方。关键是,好奇心、奉献精神和动力,必须来自学生或科学家自己,这是一个时常被忘记的因素。

人们还容易忘记,有时间思考是创造力的关键。如果学生们的时间表非常紧张,在一个又一个考试之间奔波,我不认为这对创造力是好事。当我回想一个灵感的产生,从来不是处在压力之下,而是一场森林里的漫步,没有分心,没有电视,没有讨论,有的只是时间静静地去思考。不要试图一心多用,而是就一个问题深入思考。

给学生延长的培养项目、非常有计划性的训练,是以牺牲创造性为代价的。创造性和玩耍、尝试新东西有很大关系。一个创意过程的最好结果就是发现,发现是前人所未想过的东西。想要有所发现,就应该沿着新的路径思考,而这需要有时间思考的自由,尝试困扰之事的自由。我认为这是自由最重要的方面,如何度过时间、必须做什么的自由,给他们时间去思考和玩,这对创造力非常重要。

 
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