作者:桂运安 王敏 来源:中国科学报 发布时间:2022/1/25 22:42:17
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科学家发现人类胆汁酸外排蛋白转运机制

中国科学技术大学陈宇星教授、周丛照教授课题组利用单颗粒冷冻电镜技术,解析出一系列人类胆汁酸外排蛋白ABCB11与其生理底物——牛磺胆酸钠复合物的三维结构,发现该蛋白内部存在两个串联的底物结合口袋,并阐明了ABCB11特异性外排胆汁酸的分子机制。相关成果日前在线发表于《细胞研究》。

外派胆汁.png

中国科大供图

胆汁酸是人体胆汁重要的组成部分,有助于脂类和脂溶性维生素的消化。它是以胆固醇作为前体在肝细胞中合成,由ABCB11外排至胆小管中参与胆汁的形成,它还参与葡萄糖代谢和免疫应答等其他生物学过程。胆汁酸的外排阻滞,会导致一系列胆汁淤积相关疾病,如进行性家族性肝内胆汁淤积。这种疾病多发生在儿童期,常伴随肝肿大和肝硬化,最终因肝功能衰竭而致成年前死亡。

2020年,研究组利用单颗粒冷冻电镜技术解析人类ABCB11的无配基结构。为探究ABCB11转运生理底物的分子机制,研究组进一步解析ABCB11在不同浓度牛磺胆酸钠存在时的两个复合物结构:低浓度时结合一个牛磺胆酸钠分子,高浓度时结合两个牛磺胆酸钠分子。同时,结合腺苷三磷酸酶活性实验和底物转运实验,阐明两个口袋具有明显的底物亲和力梯度,使得底物可以顺亲和力梯度依次结合两个口袋,最终完成跨膜转运。因此,ABCB11是一类全新的ABC转运蛋白,它整合了底物浓度梯度扩散和腺苷三磷酸水解供能的主动运输。

该研究成果不仅有助于深入理解胆汁酸的转运机制,同时也为胆汁淤积症等疾病的治疗干预和药物设计提供结构基础。

相关论文信息:

https://doi.org/10.1038/s41422-021-00611-9

 

 

 
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