作者:唐闻佳 来源:文汇报 发布时间:2021/8/30 9:39:52
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王计秋:与肥胖对战16年,咬住一个个难题“驯化”脂肪

 

人物小传

王计秋,1981年出生,上海交通大学医学院附属瑞金医院研究员、博导,瑞金医院国家代谢疾病临床研究中心肥胖课题组组长,师从中国工程院院士宁光教授,致力于肥胖病基础与临床研究,参与创建了国际首个大型青少年极端肥胖队列,发现多个全新致病基因,研究成果发表于《自然·细胞生物学》《自然·医学》《科学·进展》《糖尿病》等著名期刊,荣获国家优青、教育部青年长江学者、上海市青年拔尖人才、上海市优秀学术带头人等称号,获国内外授权专利7项。

到今年9月,王计秋正好40岁。就职于上海瑞金医院内分泌代谢病科的他,个人履历堪称完美。自2010年从上海交通大学医学院获博士研究生(内科学)毕业后,他在瑞金医院10年里3次“破格”:2016年破格晋升副研究员、2017年破格为博士生导师、2020年破格晋升研究员。在今年刚揭晓的第18届银蛇奖中,他更是斩获一等奖。

很少人知道,这名一路“开挂”的青年医生,从医之初起,就与“焦虑”正面相逢。“2005年,我到瑞金医院硕博连读,有长达六七年时间里没有一篇论文。我很感谢宁老师的一路指导、包容与信任。”王计秋的导师,正是如今的中国工程院院士、瑞金医院院长宁光。这份“相信”,让王计秋十多年来“死磕”一件事——肥胖病因学研究。

“死磕”肥胖,发现米色脂肪的开关基因

采访王计秋,绕不开两个字——脂肪。

在他记忆里,这个片段至今难忘。2009年,《新英格兰医学杂志》同期刊登3篇重磅论文:在成年人体内发现了另外一种脂肪——米色脂肪。简言之,这种脂肪与白色脂肪(即俗称的“肥肉”)不同,并非为了储存油脂,相反,米色脂肪可以大量地消耗油脂,通过产热的方式消耗能量。当时,整个学科领域都为之沸腾,认为找到了减肥的全新方向。不过,调控米色脂肪的基因“开关”并不清楚。

而在这个方向,王计秋已有探索。他在肥胖患者身上发现了一个全新基因——LGR4的激活型突变,这些患者由此会出现更严重的肥胖、早期胰岛素抵抗等。

为阐明发病机制,他建立了基因敲除动物模型,结果发现基因缺失后,小鼠出现了明显的白色脂肪米色化(即白色脂肪变成米色脂肪),随之能量消耗明显增加,从而抵抗了高脂饮食诱发的肥胖,实现了减肥效果。

巧的是,比王计秋研究团队稍早,国际顶级期刊《自然》杂志发表了一项冰岛20万人深度测序的工作,发现了多名LGR4基因失活突变的个体,呈现出与缺陷小鼠模型类似的体重减轻表型。并且,在《自然》发表的这项科研工作中,大幅引用了王计秋的另一项关于LGR4的前期工作。

“科学发现的赛道上,全球各研究小组你追我赶,上演生死时速,却又相互提示、相互验证,促进科学发展。”宁光院士既感慨又兴奋,要知道,LGR4作为一个膜受体,未来完全有潜力成为一个全新的减肥药物靶点。

在此后10余年的临床与科研工作中,王计秋沿着这条路不懈探索,功夫不负有心人,先后发现了打开LGR4这个受体的上游钥匙基因、下游效应基因、结合降解基因……这些基因均参与了白色脂肪米色化的调控。更重要的是,王计秋带领的团队还发现了携带对应基因突变的肥胖患者,明确了他们的病因。

16年的坚持,从跟随导师前行,到自己作为导师带领学生前行,他逐渐绘制了一条清晰而明确的肥胖致病轴线。这些工作系统而深入,深深推动着肥胖病因学的发展。

寻找“小胖墩”,创建国际最大青少年肥胖队列

谈及肥胖尤其是青少年肥胖对健康的重大危害,如今几乎是常识,妇孺皆知。但在本世纪初,肥胖还不是中国人面临的主要健康问题。2005年,从中国医科大学英文临床医学系本科毕业、被免试直推到上海交大医学院攻读研究生学位(硕博连读)的王计秋到瑞金医院报到,导师宁光便交给他一个颇具挑战性的课题:“肥胖将来必定会成为中国主要代谢性疾病的元凶,一定要未雨绸缪,把肥胖病因搞清楚!”

王计秋与LGR4的缘分,也由此开始。他与洪洁医生一起合作,在瑞金医院内分泌代谢科王卫庆教授的带领下,筹建并命名了后来在国际上颇有影响力的“中国青少年肥胖队列(GOCY)”。

怎么找到“小胖墩”?破题开始了,王计秋坚持严苛的入组标准:身体质量指数(BMI)>30千克/平方米、且年龄小于30岁。要知道,这些人在普通人群中的比例不足千分之一,属罕见极端病例,太难找了。

找到一个,就研究一个!王计秋带领团队将GOCY队列从最初的患者血液样本保存、样本库建立,到后来筹建全球最大“人体代谢舱”群,测定人体的米色脂肪活性与基础代谢率,一个具有深度精细表型信息的肥胖代谢平台建起。

就这样,一个个零星孤立的“小胖墩”病例,被王计秋划出亚组分群:原发性肥胖、综合征性肥胖、继发性肥胖……他又对原发性肥胖进行了更精细的遗传分型。

16年如一日,如今GOCY队列已纳入3500余例患者,成为国际上最大的青少年肥胖队列。在此基础上,王计秋带领研究团队与企业合作,鉴定出一系列全新的肥胖致病基因突变,闯出一条“罕见病例—人源化小鼠模型—分子机制”的转化研究新模式。目前该团队已完成重度肥胖患者致病基因图谱的鉴定工作,相关研究发表在即。这意味着,他可以回答一个又一个患者在门诊追问的问题——“我为什么这么胖?”

科研的本质是探索,探索的本质是敢闯“无人区”

不满足于现状,王计秋与同事们眼下还在坚持不懈地寻找可促进白色脂肪米色化的药物。他与同事合作,已在国际上率先发现了一种传统中药单体——小檗碱(即黄连素)能明显促进白色脂肪米色化,不仅在小鼠上,还能在减肥患者身上发挥减肥效果。此外,他科研道路的起点——LGR4的药物筛选也初露曙光。

“从病人中来,最终回到病人中去。”王计秋始终坚持学术要为患者服务,解决临床上最突出的问题。这些工作好比一个个“无人区”,这条路上没有路标。

“每一项科研工作启动都是一次探索,你并不会确切知道哪条路走得通。如同在黑夜中摸黑前行,必然会经历迷茫、沮丧,甚至恐慌。但如果每个人都走着现成的路,何来发现未知、何来科学进步?”说起这些,王计秋的眼里闪着光。

在导师宁光眼里,王计秋“是一个打破砂锅问到底的人”,而从事科学研究,恰恰需要这种精神。“他围绕一个基因、一条通路、一个疾病不断深入,成就了自身,还培养自己的学生、团队。相信他会有更多成果,成为这个领域的佼佼者。”宁光院士对学生是严格的,更是充满期待的。

王计秋的课题组,成员30人,平均年龄30岁。这支富有活力的队伍正在把心中的目标变得越来越清晰:努力成为全球肥胖代谢研究的顶级科研临床中心。

 
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