作者:冯丽妃 来源:中国科学报 发布时间:2021/7/7 22:58:24
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朱凤才:建设国际一流疫苗研究平台仍须攻坚克难

 

近日,我国31个省区市累计报告新冠疫苗接种已突破13亿剂次。在我国医疗技术获得长足进步的大背景下,国内自主研发的疫苗品种相继问世并投入使用,这说明我国研发应急疫苗与创新疫苗的能力日益提升。

去年3月,江苏省疾病预防控制中心副主任、分管疫苗临床评价研究的朱凤才逆行武汉,联合主持的Ad5腺病毒载体新冠疫苗的临床研究,是全球首个进入临床试验的新冠疫苗。这也是他第五次牵头开展全球应急/首创疫苗临床研究。他与团队正在研究的新冠疫苗“混打”方案中,就包括用Ad5腺病毒载体疫苗进行初免或加强免疫。

当前,我国疫苗临床研究已经历跟跑、并跑、超越三个阶段。作为中国疫苗临床研究的先行者,朱凤才在接受《中国科学报》采访时指出,要建立和完善疫苗临床评价体系,做保持最高水准的中国疫苗临床试验,并形成具有国际影响力的疫苗临床研究平台,依然有许多科学要点和技术难点需要探索和突破。

《中国科学报》:您认为应急或首创疫苗临床研究最大的困难在哪里?通过五次牵头开展相关研究,您获得了哪些经验?

朱凤才:关于疫苗临床研究,我一直强调顶层的设计、高质量的实施和科学的总结,这对于走在全球前列的创新疫苗临床试验,尤为重要,也更为艰难。因为没有老路可以走,必须披荆斩棘、另辟蹊径。 作为顶层设计,我们需要做好在科学性、伦理规范性和社会可及性三个方面的平衡。

首先,在临床研究方案中明确对疫苗剂量、剂型、免疫程序的选择,以及对临床研究主要终点和次要终点的制定。一方面可参考临床前研究动物实验中的安全性和免疫原性数据,另一方面也需要凭借过往疫苗临床评价的经验。如对疫苗接种后常见不良反应的认识,尤其是同类病原体疫苗;再比如基于相同技术路线平台的新型疫苗指导剂量、剂型、免疫程序的选择等。

其次,在实施过程中,要遵守法律法规,符合伦理道德,尤其是在疾病早期流行的应急状态下。如疫情早期在武汉开展的Ad5腺病毒载体疫苗Ⅰ期临床试验,我们并未采取常规的随机、双盲、安慰剂对照的研究设计,而是采用一种开放性、剂量递增的研究设计,保证入组的受试者均有疫苗接种。同时,在试验过程中要做好严格的风险控制,避免传染病流行期间病原体的传播;建立安全性和免疫原性评价项目的标准操作规程,要求每项实施过程有据可循、有规可依。

最后,对新型疫苗的临床研究数据进行科学的总结和阐释,通过同行评议,力求在第一时间真实、客观地将其呈现在国际高水平杂志上,获得科学界的认可,供全球科学研究者借鉴与参考。

《中国科学报》:疫苗临床试验投入大、风险高。疫苗临床评价占新型疫苗研发总时间的60%以上,占研发资金总投入的近70%。是否能根据早期的临床数据来推测该新型疫苗的有效性,从而尽可能地降低临床研究的投入和风险?

朱凤才:在这里我要提出的是疫苗免疫后人群特异性抗体峰值分布的“瀑布”假说。基于对疫苗不同剂量、剂型和免疫程序比较以及免疫后特异性抗体分布特征规律的长期观察、大量数据分析,我们发现免疫后人群特异性抗体峰值的反向累积曲线呈“悬崖瀑布”分布为最佳,这意味着疫苗免疫后群体性免疫反应较强,且个体间差异小,一致性较好。此外,再综合考虑抗体和细胞免疫功能、抗体谱系的演化成熟和免疫记忆形成过程等,在小样本的早期临床试验中预测疫苗效果,降低大规模疫苗临床研究的风险。

另一个实现早期预测的方法即建立疫苗保护的免疫学替代终点。免疫学替代终点是介导疫苗接种后产生保护效应因果链上的免疫学反应指标,该免疫学反应指标与研究的临床终点事件相关,且可以根据该免疫学指标预测疫苗的保护效力。与观察临床终点事件的效力试验相比较,应用疫苗免疫学替代终点的血清学临床试验可有效节省60%以上的时间和80%以上的费用。

目前共有21种上市的疫苗已经建立了免疫性替代终点。在2013~2014年间,我们团队应用ROC曲线法和Scaled logit连续法,建立了EV71(肠道病毒71型)疫苗免疫学替代终点,实现我国在疫苗免疫学替代终点研究领域“零”突破。我们正在讨论如何建立新冠疫苗免疫学替代终点,这将有效加快下一代新冠候选疫苗的临床研究,助力新冠疫苗的上市使用。

但我们在利用免疫学替代终点,通过免疫学数据来评价候选疫苗时,仍然需建立一个较大规模的安全性队列来获得候选疫苗的安全性数据。免疫学替代终点的另一方面价值即评价个体接种疫苗后的保护效果,若个体接种疫苗后产生的保护性抗体水平达到免疫替代终点的临界值,一般可认为该疫苗可为该受种者提供有效的保护。

《中国科学报》:国内外公开发布的新冠疫苗Ⅲ期临床试验的效力数据显示,疫苗针对重症、中重症、轻症和无症状感染者的保护效力有所不同。请您谈谈背后的原因。

朱凤才:这是在Ⅲ期临床研究中,设计多层级临床终点指标的一个问题,也是疫苗临床评价体系的一个重要组成部分。

以新冠肺炎为例,我们根据疾病的严重程度,将新冠肺炎病例分为死亡病例、重症住院病例、普通住院病例、就诊的轻症或不典型病例以及未就诊的轻症或不典型病例(包括无症状感染)。针对不同临床终点指标的疫苗保护效力具有不同的临床和公共卫生意义。

疫苗可以有效降低死亡/重症/住院病例的发生率,最大程度减轻医疗资源的负荷和疾病负担。对需就诊的轻症病例,有效疫苗可减轻门诊就诊压力和有限医疗资源的占用等。而疫苗预防感染和减轻疾病症状更具有重要的公共卫生意义,可有效降低病原体在人群中的传播。因此,在疫苗临床试验中常采用多层级临床终点指标,以全面反映疫苗的保护效力。

疫苗针对不同严重程度临床终点指标的保护效力,通常呈现出临床终点越严重,保护效力越高的客观规律。除了我们看到的新冠疫苗Ⅲ期临床保护效力数据以外,在我主持的EV71灭活疫苗临床试验中,疫苗预防EV71感染所致疾病的保护效力为88.0%,而预防重症病例和住院病例的保护效力为100%;在五价轮状病毒疫苗的Ⅲ期临床试验中,也观察到对于临床症状越重的轮状病毒感染所致腹泻,疫苗的保护效力越高。

《中国科学报》:近日国外对腺病毒载体疫苗和mRNA疫苗进行的“混打”研究表明,这种接种策略可诱导强烈的免疫反应,但不良反应与单独接种相比却没有增加很多。您在国内也在推行这种免疫策略的临床研究,请您就此做个解读。

朱凤才:疫苗“混打”或序贯接种,即针对同一病原体不同免疫机理的疫苗在不同时间点接种的一项免疫策略,相比较同种类型疫苗的初免-加强策略,不同类型疫苗序贯接种可提高免疫反应的广度、强度、持久性和功能性。在建立序贯接种策略时,需考虑抗原的选择、载体类型、免疫途径、剂量、佐剂、加强时机、载体注射顺序以及不同疫苗接种的时间间隔等因素。

对新冠疫苗采取的序贯接种策略主要考虑两个方面的因素。一是不同平台新冠疫苗诱导的中和抗体水平和保护效力存在较大差异,利用不同平台疫苗的优势互补,可以达到更佳的免疫保护效果。如mRNA疫苗免疫原性较好,但不良反应较大,而灭活疫苗则相反,因此考虑灭活疫苗-mRNA疫苗的初免-加强序贯免疫策略来提高疫苗的免疫原性且减弱毒副作用。二是随着全球新冠病毒变异株的流行,使得针对原始株的第一代新冠疫苗预防变异新冠毒株带来了巨大挑战,在一代新冠疫苗免疫基础上,进行针对变异毒株的第二代新冠疫苗的序贯免疫,为有效应对新冠病毒变异株提供了捷径。

目前我们在研的针对新冠疫苗的序贯免疫主要有两个方案:一是用Ad5腺病毒载体疫苗进行初免,用重组蛋白疫苗或灭活疫苗进行加强;二是灭活新冠疫苗进行初免,Ad5腺病毒载体新冠疫苗或mRNA新冠疫苗进行加强。在序贯接种的临床研究设计中,主要重点仍然考虑中和抗体水平,而不同的序贯免疫间隔时间是设计关键点。

《中国科学报》:日前,中国工程院院士、军事科学院研究员陈薇透露,她带领团队与康希诺合作研发的吸入式重组Ad5腺病毒载体新冠疫苗正向国家药监局申请紧急使用授权。所谓吸入式疫苗与我们常规通过注射接种途径的疫苗主要区别在哪里?

朱凤才:肌肉注射式的新冠疫苗,主要诱导体液免疫、细胞免疫,而这一款吸入式的新冠疫苗还可形成黏膜免疫,作为第一道关卡来抗击病毒,在“家门口”就起作用。吸入式新冠疫苗就是将疫苗通过雾化吸入的方式,使之进入口腔、气管、肺部而直接作用于黏膜细胞,从而激发黏膜免疫,产生的主要是IgA抗体或IgE抗体等。

当然,并非所有疫苗都可以产生黏膜免疫。腺病毒载体疫苗、减毒活疫苗是比较合适探索黏膜免疫的,而灭活疫苗、重组蛋白疫苗就不一定合适,这取决于不同技术平台疫苗的不同作用机理。肌肉注射的Ad5腺病毒载体新冠疫苗容易受机体内针对Ad5载体的中和抗体影响,从而阻碍载体进入机体细胞,降低载体表达目标抗原的能力。而吸入设计的雾化式Ad5腺病毒载体新冠疫苗可巧妙的绕过基线的血清抗体水平,能有效诱导产生免疫应答。

《中国科学报》:在全球开展大规模接种新冠疫苗后,接种后感染的突破性病例也越来越多,这与不断变异的新冠病毒有关。变异株对疫苗效果会产生什么样的影响?如何开展针对同一病原体变异株的疫苗评价?

朱凤才:毒株的变异对于传染病来说能产生多方位的影响,除了削弱初代疫苗的保护效果,还对中和抗体治疗的有效性、诊断试剂盒靶标选择的准确性,及病原体传播能力、致病力、毒力等方面产生影响。

对于疫苗针对变异株的效果评价,可从理论预测、间接证据和直接证据三个方面来考虑。理论预测是通过对变异毒株进行氨基酸测序,分析毒株突变部位是否为产生功能性免疫反应的部位,如中和抗体表位。参照流感变异株的抗原分析,当参考血清针对变异毒株的滴度低于针对疫苗株的滴度的8倍(含8倍)或以上,可以认为该变异株是疫苗株的低反应株。这为我们评价疫苗效果提供了间接证据。

此外,我们可以开展随机对照临床试验,通过筛分分析的评价方法,来获得最直接、关键的证据。筛分分析是通过比较疫苗组及对照组中突破性病例所感染病毒的序列,评估疫苗效力是否因病原体基因序列不同而变化的分析方法。该研究方法在过去应用于艾滋病病毒(HIV)疫苗、登革热疫苗、疟疾疫苗的临床评价。

筛分分析不仅可以用来比较疫苗针对不同变异毒株的保护效力的差异,也可以用来比较不同严重程度的突破性病例所感染不同毒株的序列差异,从而建立多层级效力评价指标,对第一代或新一代疫苗的保护效力进行综合评价。

《中国科学报》:2015年,美国前总统奥巴马提出精准医学计划,其中也包含了精准免疫的概念。在新冠大流行、新冠疫苗大规模接种的背景下,精准免疫指的是什么?

朱凤才:我们将精准免疫定义为,基于疫苗接种者个体特征的个性化免疫策略,包括疫苗的剂量和剂次、不同的疫苗类型、接种时间、每剂次之间的时间间隔,使疫苗接种的获益最大化,风险最小化。与针对整个人群的常规免疫策略不同,精准免疫针对的是个体。

关于新冠疫苗在不同年龄组人群中的免疫策略问题,主要突出在儿童群体中。在疫情早期,儿童中发生的病例较少且病情较轻。但是随着疫情的发展,儿童占总病例数的比例及总住院病例升高,再加上考虑到群体免疫,在儿童中也有必要进行大规模新冠疫苗的接种。

在我国,北京生物和科兴生物的灭活疫苗已获批3-17岁人群紧急使用,国际上也有部分国家批准了mRNA疫苗用于18岁以下人群。虽然目前尚未获得3-17岁人群国产灭活疫苗保护效力和大规模接种的安全性数据,但ⅠⅡ期临床试验结果显示,该疫苗在3-17岁人群中产生的中和抗体水平略高于成年组,或许可以考虑减少疫苗剂量,这也体现了精准免疫的含义。

《中国科学报》:新冠疫苗研发牵动了全球科学家。在您看来,新冠疫苗的研发现状对今后应急新型疫苗的研发有何启示?

朱凤才:一款成功新型疫苗的设计、研发及其免疫策略的制定,需要考虑抗原构象设计-研发技术平台-疫苗免疫方案“三位一体”的研发理念。

抗原靶标设计是三位一体疫苗研发创新理念的基石,理想的抗原靶标设计应包含关键中和位点区域并减少非中和位点区域,在提高疫苗免疫效果的同时降低免疫病理反应发生的安全性风险。这也需要基于我们对病原体或疾病本身的认知,如病原体的结构特点与构象特征、致病特征、与人体的相互作用、疾病的发病机理等。

不同研发技术平台的疫苗作用机理不同,且具有各自的优缺点,包括传统工艺的灭活疫苗、减毒活疫苗和新型工艺的载体类疫苗、蛋白疫苗、核酸类疫苗等。

灭活疫苗具有产业技术平台成熟、稳定性好、使用安全等优势。其劣势在于免疫原性较弱,一般不诱导或诱导很弱的细胞免疫反应,因此一般需要两针次甚至三针次的免疫程序,或者在疫苗成分中加入佐剂以增强免疫原性。

相反,减毒活疫苗的优势在于诱导较强的免疫反应,一般不需要佐剂,剂次也相对较少。最大的缺陷在于其安全性问题,活病毒残余的毒力对一些个体可能诱发疾病,可能发生“毒力返祖”现象。因此,对于一些患有自身免疫性疾病或免疫力低下的人群一般不可接种减毒活疫苗。

在新型工艺的疫苗中,载体类疫苗生产成本低,生产工艺也较为成熟。此类疫苗引起急性不良反应也较明显,且机体原来就存在的针对腺病毒的抗体会干扰疫苗发挥作用。

蛋白疫苗的优势在于纯度高、易于大规模生产。由于疫苗所包含的只有病原体的某种特定的抗原蛋白,而不是整个病原体,因此安全性好。但一般需要佐剂才能产生良好的免疫效果,而且产生免疫记忆效应可能较弱,因此一般需要两针次甚至三针次的免疫程序。

在mRNA新冠疫苗诞生之前,国内外尚无核酸类疫苗获批上市使用。该类疫苗的一大优势是制备简单快速,且能够诱导的抗体水平好。但mRNA引起的急性不良反应较明显,且要求的储存条件较高,需要在超低温环境。

在疫苗免疫方案方面,在上面几个问题都有提到,包括疫苗的剂量、剂型、剂次、免疫程序、免疫时间间隔、免疫途径和序贯免疫等。在研发一款创新疫苗时,只有立足三位一体的理念,充分考虑到这三个方面的设计及其相互关系,才能研发出一款安全、有效的疫苗并且制定出系列科学、合理、有针对性的免疫策略。

 
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