作者:田瑞颖 来源:中国科学报 发布时间:2021/7/6 17:14:33
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揭秘“网红”CCR5“运营套路”
科学家揭示CCR5细胞信号识别与转导机制

 

日前,中国科学院上海药物研究所研究员吴蓓丽团队、赵强团队和许叶春团队全面系统地阐释了CCR5对内源性配体的识别机制和对细胞信号的转导机制,以及组成性激活状态下的受体激活机制。相关研究7月6日发表于《自然—通讯》。

免疫细胞的定向迁移是人体发生和完成免疫应答的必要条件。趋化因子及其受体系统控制细胞的定向迁移,在病原体的感染与清除、炎症反应、细胞及器官的发育、创伤的修复、肿瘤的形成及转移、移植免疫排斥等方面发挥着重要作用,是目前治疗各类炎症、艾滋病和癌症等疾病的热门靶点。

“趋化因子受体CCR5与多种免疫相关炎症性疾病(如多发性硬化症、风湿性关节炎、动脉粥样硬化、移植排斥和自身免疫性疾病等)、癌症及病原体感染密切相关。针对趋化因子受体开展结构和功能研究可以为相关药物开发提供基础和依据。”吴蓓丽在接受《中国科学报》采访时说。然而,人们一直未能明确阐释CCR5的细胞信号识别与转导机制。

此次,研究人员运用单颗粒冷冻电镜技术、X射线晶体衍射法以及动态构象计算模拟等方法,结合功能实验对CCR5的配体识别及信号转导机制进行了系统的研究,成功解析了CCR5分别与两种内源性配体(MIP-1a与RANTES)及G蛋白的复合物电镜结构,以及CCR5在不结合配体状态下与G蛋白的复合物电镜结构,同时还解析了CCR5与MIP-1a的高分辨率晶体结构。

以往研究表明,趋化因子受体的N端区域对内源性趋化因子的识别发挥重要作用,但已报道的趋化因子受体结构中均不包含完整的受体N端。“趋化因子受体的N端是与趋化因子结合的关键区域,决定对趋化因子的选择性。”吴蓓丽说。

为了追踪完整的受体N端,研究人员通过解析CCR5与MIP-1a的复合物高分辨率晶体结构,并结合二硫键交联、分子动力学模拟,首次阐明了CCR5的N端与趋化因子的精细作用模式,为深入理解趋化因子的特异性识别机制提供了重要信息。

通过比较CCR5分别与两种不同趋化因子结合的复合物结构,研究人员发现,与结合MIP-1a的受体相比,CCR5与RANTES结合后其第一和第二个跨膜螺旋向外偏移,配体结合口袋开口增大,从而容纳体积较大的RANTES的N端,这一发现提示CCR5跨膜螺旋构象的可塑性为其结合不同的趋化因子提供了结构基础。

此外,研究人员还发现CCR5不结合配体时,受体第二个跨膜螺旋上氨基酸W86的侧链翻转90度,并进一步通过与Y108、Y251、W248等形成疏水相互作用将受体稳定在激活构象,从而促使受体与G蛋白结合。这是首次阐明趋化因子受体的组成性激活机制。

该研究系统地揭示了CCR5在生理状态下与不同内源性趋化因子的识别模式,阐明了该受体对趋化因子信号转导的分子机制,为深入理解趋化因子受体的配体识别与信号转导机制提供了重要的结构信息,并为后续开展靶向药物的研发打下了坚实的基础。

值得注意的是,这也是吴蓓丽团队继2013年在《科学》上发表CCR5与抗艾滋病药物maraviroc的复合物结构后在趋化因子受体方面又一研究成果。“下一步,我们也将基于这些新的结构信息开展药物研发。”吴蓓丽表示。

相关论文信息:https://doi.10.1038/s41467-021-24438-5

 
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