徐洁杰研究组供图
复旦大学基础医学院教授徐洁杰团队在一项纳入1360名胃癌患者大样本、四队列（来自不同的临床中心）的研究中，发现并成功验证CXCR5+CD8+T细胞是胃癌微环境中对抗肿瘤细胞的“超级战士”，可作为胃癌患者的新型预后标志、潜在免疫治疗靶标和个体化用药的指导因子，为胃癌患者预后预测模型的改良以及免疫治疗的个体化选择提供了新方向。相关研究成果近日发表于《自然—通讯》。
胃癌的早期症状不明显，众多患者在初诊时已处于进展期，规范的胃癌根治手术和术后化疗能够使胃癌患者获得一定的生存获益，然而多数患者的预后依然不容乐观。因此，发现新的胃癌治疗反应性标志物，从而实现胃癌患者的精准医学治疗具有重要意义。
据介绍，近年来通过干预肿瘤免疫微环境和患者免疫系统，实现持续的抗肿瘤效应已成为治疗晚期肿瘤的重要手段。然而在胃癌中，仅有约10%~17%未经筛选的胃癌患者和22%~27% PD-L1（抗体药靶点）阳性的胃癌患者能从中获益。因此探索新的免疫治疗靶点，从而提高胃癌患者的生存质量成为临床急需解决的重要难题。
为此，徐洁杰团队将来自不同临床中心的1360名胃癌患者分为ZSHS、FUSCC、TCGA、ACRG四个队列。
研究表明，肿瘤浸润CD8+T细胞是肿瘤免疫微环境中的重要细胞，其空间分布、数量和功能表型特征等都对患者预后和治疗反应性具有重要影响。研究证实，多种肿瘤中大量CD8+T细胞的浸润均提示着患者更长的生存时间，然而在胃癌中，CD8+T细胞浸润水平与患者预后之间的关系仍然存在争议。为了深入探究这一问题，徐洁杰团队将目光聚焦到胃癌肿瘤免疫微环境，尝试找出胃癌中特定CD8+T细胞功能表型特征及其与整体微环境免疫谱偏移之间的联系。
进一步研究发现，胃癌组织中有一群表达CXCR5的肿瘤特异性CD8+T细胞亚群，与其他胃癌特异性CD8+T细胞相比，这群CXCR5+CD8+T细胞表达中有一种“特别能战斗”的“免疫刹车”检查点分子，这群“超级战士”细胞的高度浸润表明患者具有更长的整体生存时间，并证实患者对术后辅助化疗或化疗联合放疗有更好的响应。
徐洁杰说，如果按传统研究方法将CD8+T细胞作为整体分析，在4个队列中，整体CD8+T细胞数量与胃癌患者的预后存在争议（ZSHS队列，CD8+T细胞高浸润提示更好的生存；FUSCC和TCGA队列，CD8+T细胞浸润高低与患者生存没有明显关系；而ACRG队列，如CD8+T细胞高浸润，患者生存更差）。
于是，研究团队将研究重点聚焦在CXCR5+CD8+T细胞这一特殊的CD8+T细胞亚群上。结果表明，在四个胃癌患者队列研究中都证实：胃癌组织中CXCR5+CD8+T细胞越多，患者生存越好。此表明，检测CXCR5+CD8+T细胞亚群数量，比直接检测CD8+T整体数量，能更好的判断患者的生存。
研究人员表示，CXCR5+CD8+T细胞很可能通过持续分裂，维持胃癌微环境中抗肿瘤杀伤性CD8+T细胞数量，从而实现持续的抗胃癌免疫反应，因此，胃癌浸润CXCR5+CD8+T细胞的来源以及免疫治疗干预价值，都值得进一步探究。
相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-021-23356-w
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