示意图   兰州大学供图

在基因的世界里，mRNA修饰被认为在基因表达转录后调控过程发挥重要作用，已知存在着150多种天然化学修饰，是近年来生物学科里热门的研究领域之一。2018年，美国科学家 Arango D 等人首次报道了 mRNA 上存在 ac4C，即乙酰化修饰方式，功能上可以促进 mRNA 翻译上调 mRNA 稳定性。但目前在癌症领域尚未见 mRNA 乙酰化修饰的相关报道。

近日，兰州大学第一医院教授李汛团队在《信号转导与靶向治疗》在线发表《NAT10通过在COL5A1 mRNA上写入N4-乙酰化修饰促进胃癌转移》，系统阐释了NAT10介导的mRNA 乙酰化修饰促进胃癌细胞上皮—间质转化 (EMT) 和转移的机制作用。

“过去研究显示，肿瘤患者尿液里ac4C会多一些，但对它在癌症进展过程中的功能研究是一个空白。”李汛解释，90%肿瘤病人的死亡与肿瘤转移有关，也就是细胞的迁移和转移。

早在2018年，团队成员、兰州大学第一临床医学院2016级本科生张异淦关注到 Arango D 等人的最新发现，想到以甘肃高发肿瘤胃癌为模型展开系统研究。历时三年多，团队发现目前唯一已知RNA乙酰化写入蛋白NAT10在胃癌中表达广泛上调，NAT10上调与患者预后不良及淋巴结转移密切相关。进一步的细胞及动物实验结果揭示，NAT10蛋白可以促进胃癌细胞EMT（上皮—间充质转化）及体内转移。在机制研究方面，团队利用acRIP技术构建了NAT10蛋白相关的胃癌细胞ac4C修饰图谱，并鉴定出NAT10介导的mRNA ac4C修饰的下游调控靶标——COL5A1。研究进一步证明，NAT10蛋白可直接与COL5A1 mRNA相互作用，通过上调位于COL5A1 mRNA分子3‘-UTR区的ac4C位点修饰水平从而维持COL5A1 mRNA稳定性上调COL5A1表达。

甘肃是全国肿瘤高发地区，以肝癌、胃癌为代表的消化系统恶性肿瘤发病率处于全国前列，并且全世界的胃癌发病率居全球恶性肿瘤第5、病死率居第4。该项研究探索了胃癌演进、肿瘤转移的分子机理，为通过靶向干预NAT10和ac4C通路从而抑制肿瘤演进提供了新的策略。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41392-021-00489-4