脑膜B淋巴细胞发育与阴性筛选研究总结示意图  西湖大学供图

10月8日，西湖大学生命科学学院徐和平课题组与何丹阳课题组在《免疫学》杂志在线发表题为《早期发育B细胞在脑膜中经历中枢神经系统特异性抗原介导的耐受筛选》的论文。研究成果揭示了一条B淋巴细胞在脑膜中进行发育和阴性筛选的全新途径。

B细胞是人体或者动物体内能够产生抗体的一群细胞。面对外部感染和病毒侵袭，人体最重要的武器之一就是抗体。目前，人类或者动物可以通过注射疫苗来抵抗各种传染病，这主要归功于B细胞识别出致病微生物后产生的免疫记忆和其形成的能够分泌抗体的浆细胞。

传统意义上认为，中枢神经系统是免疫豁免区，也就是说，免疫系统中的免疫细胞进出中枢神经系统会受到严格的控制，不能轻易进入中枢神经系统。因此，针对中枢神经系统的自身反应性B细胞也就不能进入中枢神经系统，从而避免了攻击中枢神经系统的情况出现。然而，从2015年淋巴管在脑膜中的重新发现开始，中枢神经系统的免疫豁免概念已经不断被挑战；最近几年来，越来越多的工作证实在大脑的脑膜当中，存在着大量的各种各样的免疫细胞，包括B细胞。

针对中枢神经系统中特异表达而在骨髓中不表达的蛋白的自身反应性的B细胞是如何在中枢神经系统中维持免疫耐受，从而避免自身免疫病的发生呢？这个问题引起了徐和平研究团队和何丹阳研究团队的兴趣。

研究团队首先利用小鼠模型分析脑膜中B细胞的分子特征，结果惊奇地发现除了成熟B细胞以外，小鼠脑膜中主要含有处于早期发育阶段的B细胞，包括祖B细胞（progenitor B cells, pro-B）、pre-B以及未成熟B细胞。而教科书中的经典理论认为，这些早期发育B细胞在成年哺乳动物只稳定地存在于骨髓之中。

为了明确脑膜发育B细胞不是小鼠模型特有的现象，研究团队进一步分析了中国猕猴的脑膜B细胞。研究结果证实了猕猴这一高等的灵长类动物脑膜中也存在处于不同发育时期的B细胞。经过近两年的研究，研究团队终于揭示了脑膜中存在一条保守的早期B细胞发育途径；在脑膜中识别了中枢神经系统自身抗原的发育B细胞会经过阴性筛选进而被清除，以确保形成一个无自身反应性的中枢神经系统免疫微环境。

徐和平课题组与何丹阳课题组的工作，修正了当前教科书中关于B淋巴细胞发育与筛选的理论知识，对于B淋巴细胞发育筛选相关基础理论的建立与完善具有重要意义，阐明脑膜B细胞发育与耐受的调控机制将为人类探索和理解多发样硬化等自身免病、颅内感染性疾病以及中枢神经系统B淋巴瘤的发病机制带来全新的角度。

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.09.016