优良实验室规范（GLP）是国际公认的药品安全评价标准之一，我国GLP标准虽发展迅速，但与世界一流水平还存在一定的差距。来自中国国家药物安全评价检测中心的6名技术人员日前完成了在英国为期两周的学习培训，这一中英科技合作项目将有助于提升我国药物非临床安全性评价管理水平。国家药物安全评价监测中心主任李波研究员和国家药物安全评价监测中心副主任、质量保证室主任王秀文研究员接受了记者的采访。

 

 

李波、王秀文：GLP对于确保药品安全至关重要。进行药物实验首先要进行非临床的动物实验，取得实验数据后才能进行临床人体实验。

 

GLP发源于美国，当时美国药品管理机构发现来自部分实验室的药物安全评价实验数据存在不可靠、不完整，甚至不真实的现象，为了确保实验数据的可靠性和完整性，提高生物实验数据的质量和可信度，美国率先提出了GLP概念。

 

从科学的角度上讲，GLP应遵循3项基本原则。一是避免偶然发生的变动因素，生物本身的质量或环境因素所致的自然感染，以及实验操作误差、药品的调制、实验记录差错等所引起的实验数据的变动称之为偶然发生的变动。现在化学实验可以做到千分之几的误差，但生物实验就不一样了，有时甚至上午、下午所作的实验结果也会不一样。由于动物质量不同，饲养条件、温度、湿度等不同，生物实验中存在20%～30%的误差都是允许的。

 

动物自发感染等偶然发生的变动是没有规律性和无法重现的，也很难追踪其变动原因，由此成为影响生物实验质量的重要因素。出现了误差怎么办？通过GLP实验就可以区分误差是人为造成的、还是实验样品所导致的，GLP实验最大可能地排除了偶发的变动因素，得到有质量保证的生物实验数据是GLP的重要基本原则之一。

 

第二个原则是保证原始数据的质量。我们知道，评估某一商品的质量是凭它的外观、造型、功能及耐受性等。但生物实验报告则不同，其实体是原始数据，结论是依靠大量的实验数据来支撑的，只有在保证原始数据可靠的基础上，才能保证生物实验报告的质量。

 

第三个原则是提高国际间实验数据的相互利用率。经过近20年的发展，GLP已成为国际间新药安全性实验研究共同遵循的法规。凡是在国际公认的GLP实验室实施的安全性实验，加上采用ICH国际协调一致的指导原则，其数据具有通用性，这样节省了人力、物力及新药开发时间，也降低了新药价格。

 

 

李波、王秀文：主要有一般毒性实验研究、遗传毒性实验研究、病理实验研究、生殖和发育毒性实验研究、安全性药理实验研究等。

 

一般毒性实验研究主要在大鼠、小鼠、犬和猴等动物体内进行，目的是检测新药的毒性作用靶器官，毒性作用与剂量、时间的关系以及毒性机制等。遗传毒性实验研究包括基因突变实验，染色体畸变实验和DNA链断裂、DNA修复或重组实验等多项遗传毒性实验。病理实验研究是以毒理病理学为指导，采用常规和先进的技术对药物进行体内外实验研究，探讨新药可能引起的组织形态及功能变化特点，了解其作用性质、部位和程度，病因及发病机理，以进一步评估药物用于临床的安全性，为研究开发新药提供依据。

 

生殖和发育毒性实验研究的目的是揭示药物对哺乳动物生殖功能可能造成的影响，实验结果将有助于进一步推断新药对人体的潜在毒性危险和生殖功能的影响。安全性药理实验研究是检测生理功能指标的潜在毒性，目的在于揭示新药任何可能的对主要生理系统功能的影响，并解释特定器官毒性的发生机理等方面的问题。

 

GLP标准有着严格的管理体系。在设施、设备配备等硬件方面，对动物饲养管理设施、动物用品供给设施、实验条件控制、数据收集等都有着明确的要求；在软件方面，对实验的实施和组织及人员职责也都有着明确的规定，责任到人。GLP要求，必须对实验实施的全过程进行详细记录，保证任意一个实验过程及实验操作的细节都有据可查；同时，GLP标准还建立有质量保证部门（QAU），它是常设的对本机构进行客观监督检查的独立的部门，是GLP为保证实验数据质量所采取的重要措施之一，是保证实验数据质量的核心。其职能是科学、客观地对实验设施、GLP的软硬件运转状态、实验操作、原始数据及总结报告书等是否符合GLP标准等进行监督检查，以确保实验原始数据的可信性、完整性。

 

 

李波、王秀文：药物非临床安全研究是直接保证公众用药安全的关键技术。美国于1979年6月开始实施GLP，此后日本、英国、德国等国家也开始相继实施，采用国际公认的GLP标准体系管理药物安全性研究，目前已经成为新药注册国际互认的前提。

 

我国GLP的发展情况是，1994年1月1日科技部颁布GLP标准；1999年11月1日国家食品药品监督管理局（SFDA）颁布《药物非临床研究质量管理规范（试行）》；2002年5月~2003年3月，SFDA开始试点试认证检查；2003年9月1日，SFDA颁布《药物非临床研究质量管理规范（实行）》；2003年9月1日，SFDA颁布《药物非临床研究质量管理规范认证检查方法（试行）》；2003年9月，在全国开展GLP认证检查；2006年，开始修改认证检查办法，并将在近期颁布。

 

世界各国GLP标准目前并没有完全统一，原因是有的国家的GLP标准，如美国和日本是以法律的形式颁布的，而我国是以法规、规范的形式颁布的。我们通过与日本5年的合作，学习到了日本在GLP方面的知识和经验。但只了解一个国家的情况总有片面性，对欧美国家我们了解得还比较少。日本GLP的特点是较详细，比较容易理解和操作；而美国和欧盟的GLP就显得比较原则，仅有几条框框，要靠你自己去理解，有时很难操作。

 

我们这次派出专业技术人员去到英国学习的目的之一，就是与他们加强沟通，更多地了解他们对GLP中的条文是如何理解的，以免对同一条标准产生不同的理解。从长远来看，这次与英国的合作，目的就是要学习他们在GLP方面的先进理念，通过在英国的学习来了解整个欧盟的情况，以便使我们的GLP能更好地与国际接轨，突破国际技术壁垒，保障人民用药安全。

 

药品的安全性是药物研究、开发、应用中的首要问题，对药物的安全性进行监测和评估，必须有一支训练有素的科技队伍，拥有完善的实验设施和精密的仪器设备，采用先进的技术、方法和严格的科学管理才能实现。加强国际间的交流合作是我们不断提高GLP水平的重要内容之一。在国际合作方面，我们已经完成了国际经济合作组织（OECD）的IHF-PI820和ITX的Ames遗传毒性和MLA安全性评价等多项研究；近年来我们与多家国际安全性评价机构进行了学术交流和业务洽谈；2007年11月接受了AAALAC(国际实验动物评估和认可管理委员会)认证检查。

 

 

李波、王秀文：“十五”期间，在国家重大科技专项等的支持下，我们建立了符合国际GLP标准的药物非临床安全性评价平台，质量保证体系，供试品管理及分析体系，实验动物管理体系和实验动物背景数据库，以及毒性病理评价体系，实验设施、数据采集及档案管理体系和GLP培训体系等。我们建立的实验动物背景数据库是至今国内品系、数量最多，最系统和规范的背景数据库，为开展符合国际GLP标准的药物安全性评价提供了基础数据。

 

药物非临床安全性评价平台技术的应用为国家创新药的研发发挥了重要支撑作用，2003年以来，运用该技术平台在GLP体系共开展了218项实验，其中GLP实验141项，非GLP实验77项，共开展45种药物的安全性评价研究，其中创新药物31种，具有自主知识产权的创新生物技术药物20种。

 

通过承担国家重大不良反应事件的研究，确保了公众用药安全。在“鱼腥草注射液事件”中，我们初步证实了鱼腥草注射液中吐温-80是引起临床类过敏反应的主要原因之一，并进一步探索了吐温-80引起类过敏反应的剂量范围、作用机理，为鱼腥草及其他中药注射剂的安全性提供了重要的实验依据。在“甲氨蝶呤事件”中，我们证实了甲氨蝶呤（阿糖胞苷）引起临床不良反应的原因是其中混入了长春新碱，并且混入的长春新碱量在猴和犬均能够引起明显的临床毒性反应症状，该研究为SFDA处理甲氨蝶呤事件提供了坚实的实验依据。

 

生物技术药物安全性研究在国际上尚不成熟，没有公认的技术方法，成为国内外都面临的技术难题。我们针对疫苗、基因治疗、单抗和蛋白多肽4类创新生物药物，建立了免疫毒性、生物分布、组织交叉反应等评价技术体系，并运用该体系完成了29项创新生物药物的安全评价，为国内外评价同类药物提供了重要的技术手段和方法。通过发挥示范和辐射作用，推动了全国GLP的发展。

 

应当看到，尽管在“十五”期间我们取得了一定的成绩，基本达到符合国际GLP标准，全面获得美国FDA或OECD的GLP认可，但与国际先进GLP水平相比还存在着差距和不足。“十一五”期间我们将加强与完善关键技术体系建设，进一步加强在生物技术药物方面的新技术和新方法的研究，全面获得美国FDA或OECD的GLP认可和实验数据的互认，为国产创新药物走向世界提供强有力的技术支撑。