本报讯（记者崔雪芹 通讯员柯益能）浙江大学医学院教授王良静团队与主任医师陈淑洁团队合作，发现一种肠道菌群产生的小分子代谢物吲哚丙酸，可以持续调动T细胞杀伤肿瘤，增强抗PD-1单抗在结直肠癌、乳腺癌、黑色素瘤等实体肿瘤中的疗效，有望为肿瘤的精准治疗提供新策略。相关研究近日发表于《细胞》。

在结直肠癌患者中，只有少数人能从抗PD-1单抗等免疫治疗中长期获益，且疗效差异很大，难以达到临床预期。医生和科学家们针对这个临床实践中的痛点和国际前沿的难点，积极探索增敏免疫治疗的新策略。

浙大研究团队经过长达5年的研究发现，人体粪便中的主要成员——肠道共生菌可以影响免疫治疗效果。他们抽丝剥茧寻找其中的奥秘，通过对粪便菌群的测序、筛选，“千里挑一”地分离了一株潜在的益生菌约氏乳酸杆菌，发现给小鼠定植这种细菌就可以起到增敏免疫治疗的作用，并鉴定出了起效的关键代谢物——吲哚丙酸。

为了进一步明确吲哚丙酸如何起到增强免疫治疗的作用，团队进行了单细胞测序和生信分析。结果显示，一种高表达TCF-1的“干细胞样”CD8+T细胞亚群在补充吲哚丙酸组小鼠的肿瘤微环境中显著增加，这引起了团队的注意。

团队通过体内外实验发现，给小鼠补充吲哚丙酸能够使“干细胞样”CD8+T细胞如“打鸡血”般，在响应免疫治疗后自我更新、增殖、分化为效应细胞，从而持续杀伤肿瘤。实验数据表明，与单独使用抗PD-1单抗相比，补充吲哚丙酸可以显著减缓小鼠肿瘤生长，增敏免疫治疗效果。

研究团队将这一发现在乳腺癌、黑色素瘤等小鼠肿瘤模型以及结直肠癌患者来源的类器官上进行了验证，发现这种小分子代谢物均起到了调动杀伤T细胞，从而增强免疫治疗的作用，显示出巨大的临床转化潜力。

对于未来何时能够真正将实验室技术运用到患者身上，王良静表示，目前肠道菌群研究多基于实验动物或环境来源的模式菌株，人源性菌株主要分离自国外人群，缺少功能机制明确的国人来源的共生菌资源。团队正在着力填补这一缺口，在既往研究的基础上筛选了一系列具有抗癌潜力的核心菌株，加紧进行临床转化。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.02.022