《自然—生物技术》

高时间分辨率谱系追踪FMC

美国南加州大学Darryl Shibata、莫菲特癌症中心Alexander R. A. Anderson和英国伦敦玛丽女王大学Trevor A. Graham研究团队合作取得最新进展。他们在人体组织中以高时间分辨率进行细胞谱系追踪波动甲基化时钟 （FMC）。相关研究近日发表于《自然—生物技术》。

目前，记录细胞祖先的分子钟突变太慢，无法测量成体组织中细胞更新的短时间尺度动态。

在该研究中，研究人员证明波动的DNA甲基化标记可以用作细胞中的时钟，其中正在进行的甲基化和去甲基化导致甲基化和非甲基化状态之间反复切换。他们使用标准甲基化阵列识别内源性波动 CpG 位点，并开发数学模型以从这些数据中定量测量成人干细胞动力学。推测小肠隐窝含有比结肠略多的干细胞，小肠中的干细胞置换速度较慢。种系APC突变增加了每个隐窝的替换数量。

研究人员通过测量发现血液中急性白血病的快速扩张和慢性病的缓慢增长。 因此，人类体细胞生成和死亡的模式可以通过FMC进行测量。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41587-021-01109-w

《细胞—代谢》

FGF1和胰岛素共同控制脂肪分解

美国索尔克生物研究所Ronald M. Evans、Michael Downes等研究人员合作发现，成纤维细胞生长因子1（FGF1）和胰岛素共同控制脂肪分解。相关论文近日发表于《细胞—代谢》。

研究人员介绍，胰岛素抵抗、脂肪分解和肝脏葡萄糖生成（HGP）的增加是2型糖尿病的特征。以前，研究人员发现，外源性FGF1的外周传递具有强大的抗糖尿病作用，并由脂肪FGF受体（FGFR）1介导。然而，其作用机制尚不清楚。

研究人员发现，FGF1通过抑制脂肪分解而急性降低HGP。在分子水平上，FGF1通过激活磷酸二酯酶4D（PDE4D）来抑制cAMP—蛋白激酶A轴，这在机制上将其与胰岛素通过PDE3B的抑制作用分开。研究人员确定Ser44是PDE4D中由FGF1诱导的调节性磷酸化位点，该位点受进食—快速周期的调节。这些发现确立了FGF1/PDE4途径是脂肪—HGP轴的另一个调节因子，并确定FGF1是脂肪酸平衡的一个新调节因子。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.12.004

乳腺癌嗜脑细胞代谢多样性决定转移适应性

美国得克萨斯大学西南医学中心Srinivas Malladi课题组发现，乳腺癌嗜脑细胞内的代谢多样性决定转移适应性。相关论文近日发表于《细胞—代谢》。

研究人员介绍，HER2+乳腺癌患者会出现同步性（S-BM）、潜伏性（Lat）或隐匿性（M-BM）的脑转移。然而，在一个远端器官内，扩散肿瘤细胞之间的不同转移适应性基础仍然未知。

研究人员采用脑转移模型表明，脑转移细胞内的代谢多样性和可塑性决定转移的适应性。侵袭性转移细胞分泌的乳酸或对携带Lat细胞的小鼠补充乳酸限制了先天免疫监视并引发明显的转移。削弱S-BM中的乳酸代谢会阻碍转移，而M-BM则适应并作为残余疾病存活。与S-BM相反，Lat和M-BM在与先天免疫监视的平衡中生存，氧化谷氨酰胺，并通过阴离子氨基酸转运体xCT维持细胞的氧化还原平衡。

此外，与HER2+乳腺癌患者的原发肿瘤相比，匹配的M-BM脑转移样本中xCT的表达明显更高。在这些临床前模型中，抑制xCT功能可以减弱残余疾病和复发。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.12.001

《免疫》

信号轴中断损坏神经发育

美国哈佛医学院和布里格姆妇女医院 Vijay K. Kuchroo、Danyang He以及麻省理工学院和哈佛大学Aviv Regev共同合作，发现IL-33-ST2-AKT信号轴的破坏通过抑制小胶质细胞的代谢适应和吞噬功能从而损害神经发育。该研究成果近日发表于《免疫》。

在这项研究中，科研人员探究了在神经发育过程中细胞代谢是否调节小胶质细胞的功能。小胶质细胞线粒体的生物能量与发育中大脑的吞噬活动相关。具有不同代谢特征的小胶质细胞转录谱分析揭示了一种激活信号特征：IL-33信号轴与吞噬活性相关。IL-33或其受体ST2的遗传干扰会导致小胶质细胞营养不良、突触功能受损和行为异常。小胶质细胞中星形胶质细胞的Il33或编码ST2的Il1rl1的条件性缺失增加了癫痫发作的易感性。

从机制上讲，IL-33以AKT依赖的方式促进线粒体活性和吞噬作用。线粒体代谢和AKT活性在体内受到时间调控。因此，由IL-33-ST2-AKT信号转轴介导的小胶质细胞—星形细胞回路支持早期发育过程中的小胶质细胞代谢适应和吞噬功能，对神经发育和神经精神疾病有影响。

据介绍，为了适应大脑发育过程中不断变化的需求，小胶质细胞必须经历大量的形态、表型和功能的重编程。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.12.001