《细胞—干细胞》

烟酰胺磷酸核苷转移酶抑制剂诱导干细胞凋亡

加拿大多伦多大学Steven M. Chan研究小组发现，烟酰胺磷酸核苷转移酶（NAMPT）抑制剂通过破坏脂质平衡选择性地诱导急性骨髓性白血病（AML）干细胞的凋亡。该研究成果近日在线发表于《细胞—干细胞》。

研究人员表示，目前对AML的治疗往往不能有效地消除白血病干细胞（LSC），而这些干细胞使疾病持续存在。

为此，研究人员进行了代谢药物筛选来确定LSC的特异性弱点，并发现NAMPT抑制剂可选择性地杀死LSC，而不影响正常造血干细胞和祖细胞。用NAMPT抑制剂KPT-9274治疗，抑制了饱和脂肪酸向单不饱和脂肪酸的转化，这一反应由硬脂酰—CoA去饱和酶（SCD）催化，导致了AML细胞的凋亡。用KPT-9274处理的LSC的转录组分析显示，甾醇调节元素结合蛋白（SREBP）调节的基因，包括SCD，对NAMPT抑制剂有部分保护作用。用双嘧达莫抑制SREBP信号增强了KPT-9274对体内LSC的细胞毒性。

这项工作表明，脂质平衡的改变在NAMPT抑制剂诱导的细胞凋亡中起着关键作用，并确定了NAMPT抑制是针对AML中LSC的一种治疗策略。

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.stem.2021.06.004

《癌细胞》

调节因子负调控癌细胞I型干扰素反应

近日，美国Ribon治疗公司Heike Keilhack、Joseph M. Gozgit等研究人员合作发现，PARP7负调控癌细胞的I型干扰素（IFN）反应，并且其抑制可引发抗肿瘤免疫。该研究成果近日在线发表于《癌细胞》。

研究人员发现，PARP7是肿瘤细胞中核酸感应的一个负调节因子。抑制PARP7可恢复肿瘤模型中I型IFN对核酸的信号反应。恢复的信号传导可以直接抑制细胞增殖并激活免疫系统，这两者都有助于肿瘤的消退。口服PARP7小分子抑制剂RBN-2397可使肺癌异种移植的肿瘤完全消退，并在免疫功能正常的小鼠癌症模型中诱导肿瘤特异性适应性免疫记忆，这取决于诱导肿瘤细胞的I型IFN信号。

PARP7是一个治疗靶标，其抑制作用通过增强IFN信号诱导癌细胞自主性和免疫刺激作用。这些数据支持在癌症中以单体PARP为靶标，并介绍了一种强效和选择性的PARP7抑制剂进行临床开发。

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.06.018

《自然—免疫学》

不同转录因子网络控制中性粒细胞驱动的炎症

英国牛津大学Irina A. Udalova研究团队发现，不同的转录因子网络控制中性粒细胞驱动的炎症。相关论文近日在线发表于《自然—免疫学》。

为了确定在小鼠模型中形成这些反应的转录因子网络，研究人员整合了急性炎症期间中性粒细胞的转录和染色质分析。结果显示，在两个过渡阶段有活跃的染色质重塑：骨髓到血液和血液到组织。对不同可及区域的分析显示了与控制中性粒细胞炎症反应有关的不同的推定转录因子组。利用体内外方法，研究人员证实RUNX1和KLF6调节中性粒细胞的成熟，而RELB、IRF5和JUNB驱动中性粒细胞效应器反应，RFX2和RELB促进生存。

通过靶向这些因素之一JUNB来干扰中性粒细胞的激活，可以减少心肌梗死小鼠模型中的病理性炎症。因此，这项研究描绘出了急性炎症中中性粒细胞反应的转录控制的蓝图，并为疾病中中性粒细胞功能的阶段性治疗调控提供了可能性。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41590-021-00968-4

《细胞》

全基因组基因表达调控揭示针对结核分枝杆菌的新靶点

美国洛克菲勒大学Jeremy M. Rock和威尔康奈尔医学院Dirk Schnappinger小组合作利用全基因组基因表达调控揭示了结核分枝杆菌 （Mtb）的脆弱性。该项研究成果近日在线发表于《细胞》。

研究人员开发了一种基于CRISPR干扰的功能基因组学方法，以系统地确定结核分枝杆菌中的基因表达并监测细菌的适应性。研究在各种过程中确定了具有高度脆弱性的基因，包括未知的药物新靶点。同时，研究确定了必需的基本基因，这可能解释了药物研发失败的原因。正常和高毒力Mtb分离株之间的脆弱性比较揭示了脆弱性的不完全保护，并且不同的脆弱性可以预测不同的抗菌敏感性。该研究结果定量定义了基本的细菌过程，并发现了具有药物开发潜能的新靶点。

据介绍，抗菌药物靶向必需基因，但很少能实现完全抑菌的目的。因此，利用传统遗传方法得到的对必需基因有或无效的靶点并非是最有吸引力的细菌靶标，因为抑制作用不足反而导致细菌适应性增加。相比之下，基因“脆弱性”是一种连续的、可量化的特征，它把基因的抑制程度与对细菌适应性的影响联系起来。

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.06.033