现场采集标本。北京儿童医院供图

■本报记者 张思玮

“长久以来，我国儿童的临床常规检验指标参考区间都是参考成人标准。但儿童并不是成人的‘缩小版’，他们有自身的生长规律，理应建立他们的专属参考区间。”近日，国家儿童医学中心主任、北京儿童医院院长倪鑫在接受《中国科学报》采访时表示，儿童检验指标参考区间的制定对儿科的疾病诊断、疗效观察、预后判断及健康评估都起着至关重要的作用。

但因儿童的自身特点，如生长发育快、不同发育阶段检验指标的参考区间存在明显差异等，使儿童检验指标参考区间的制定非常困难。

为解决这一难题，2016年，受国家卫生健康委医政医管局委托，国家儿童医学中心、北京儿童医院牵头开展“建立中国儿童临床常规检验指标参考区间”项目工作，倪鑫担任该项目负责人。

历时6年，此项工作已顺利结题，并制定了《儿童血细胞分析参考区间》（WS/T779-2021）与《儿童临床常用生化检验项目参考区间》（WS/T780-2021）2项卫生行业标准，于今年10月1日起在全国正式实施。

参考区间的困惑

采访中，记者了解到这样一则真实案例。

2019年8月，赵明（化名）还没有从“新晋爸爸”的喜悦氛围中走出，就被告知女儿因脑膜炎需要住院治疗。

“当时，女儿因厌奶去医院检查，拿到抽血结果后，大夫要求立即住院。”赵明说，因新生儿病房不能陪护，女儿刚出生14天，只能“丢”她一个人在医院病房里。

经过20多天的治疗，他的女儿痊愈回家。不过，因其肝功指标异常（丙氨酸氨基转移酶与天冬氨酸氨基转移酶均高于参考区间值上限40U/L），医生建议出院后两周复查一次。

“每次孩子都要空腹过来，还得扎头皮针，抽静脉血。孩子哇哇哭，我也跟着掉眼泪。”回想起当时的情景，赵明仍然眼圈泛红。他说，最令他揪心的并不是女儿哭声，而是每次取化验单之前的忐忑心情。“想早点看到检查结果，但又怕指标不正常，那就得继续喂孩子吃药，再来复查。”

就这样，在接下来的半年时间里，赵明多次带女儿来医院复查肝功能。“因为她的指标——丙氨酸氨基转移酶（ALT）与天冬氨酸氨基转移酶（AST）的数值每次都在55U/L左右徘徊，一直不正常。”

赵明告诉《中国科学报》，即便最后一次复查，女儿的肝功指标仍然未回落到参考区间。“后来，我特意找了一位高年资的医生。当她说出即便指标不正常也不必再来复查的时候，我的眼泪夺眶而出。”

其实，现实的临床工作中，很多儿科医生都面临着这样的困惑：患儿临床上并没有明显症状，但血液某些检验指标却一直处于参考区间外。

所谓的参考区间是指健康人群中检验指标95%测量值的分布范围，是疾病诊断与疗效评估的标准。“但因健康儿童个体筛查专业性强、儿童年龄组划分细、儿童血标本采集困难等原因，我国常规检验指标参考区间尚无儿童标准，这在一定程度上影响了儿童疾病的精准诊断和治疗。”北京儿童医院检验中心主任技师宋文琪表示，对于上述病例，如果按照新的标准，丙氨酸氨基转移酶与天冬氨酸氨基转移酶均在参考区间内。

因此，儿童参考区间如果仅参照成人标准的话，遇到某个指标不正常时，就可能导致患儿进行反复复查，给家长和患儿带来痛苦和困扰。

“经验丰富的儿科医生，遇到某些指标检测值不正常时，往往采取保守的态度，先进行观察，因为他们已感觉到成人的参考区间是不适用于儿童的，但儿童的检测值应该是多高，一直没有循证医学证据。”北京儿童医院临床流行病与循证医学中心主任彭晓霞说，没有能准确反映儿童自身生长发育与健康状况的参考标准，确实会导致不必要的就医需求。

层层筛选与把关

鉴于上述情况，北京儿童医院牵头组建了包含24家分中心以及临床、检验、保健、流行病学与统计学专家参加的多中心协同研究网络，在我国东北、华北、西北、西南、华中、华南、华东7个地区的22个省区市，完成了15150位0~18岁健康青少年儿童的流行病学调查。

彭晓霞告诉《中国科学报》，为了确保数据具有代表性，每个地区入选参考个体约1800人；参考个体数量在28天~19岁以下人群中均匀分布；男女比例接近1：1。最终入选建立肝功能相关项目参考区间的参考个体共计11097人，肾功能及离子项目参考区间的参考个体共计11669人。

那么，如何筛选出健康的青少年儿童呢？

“每个中心分别在所在地区募集表观健康个体，征得知情同意，通过问卷调查、体格检查、实验室检查筛选参考个体。”宋文琪在接受《中国科学报》采访时说，项目组在开展工作之前，做了细致周全的规程制定与人员培训工作。

比如，问卷调查、体格检查就排除了包括先天性疾病、慢性系统疾病、肥胖、2 周之内发热及罹患各种急性疾病等。之后，再通过实验室检查进一步排除不符合入组条件的人群。

除此之外，在血液采集之前，入组青少年儿童还有饮食、运动等方面的指导。比如，采血前3天保持正常的饮食、不做剧烈运动，采血前7天内停止服用各种治疗性药物或保健品、停止吸烟、饮酒或熬夜等。

“建立参考区间后，又重新招募7557位参考个体进行参考区间验证。”彭晓霞说，在对参考区间验证时，他们按照参考区间建立时的性别、年龄亚组划分标准，将验证数据划分亚组后，对各地区的验证数据分别与相应亚组的参考下限与上限值进行比对，超出下限或上限范围的验证参考值所占比例大于10％时，提示该参考区间可能不适用于该地区。

更难能可贵的是，为了确保此次研究数据的准确性，项目组多次征求临床专家、检验专家、流行病学和统计学专家的意见，才最终确立参考区间。

期待更广泛推广

据倪鑫介绍，此次公布的“儿童版”卫生行业标准，建立了28天~18岁儿童31项临床常规化验指标的参考区间，覆盖了80%儿科临床常规检查，包括儿童入园、入学必需的体检指标。标准涵盖肝功能、肾功能、电解质、骨代谢及全血细胞分析等疾病与健康评估所需核心指标，通过了7557例儿童青少年数据盲法验证，为参考区间的推广应用提供了坚实基础。

此外，上述标准不仅针对不同年龄、不同性别的儿童建立了常规检验指标参考区间，还兼顾了临床对静脉血、末梢血不同标本类型参考区间的需求，准确地反映了儿童健康状态及生长发育特征。

新建参考区间科学地校正了原有参考区间的异常率，如碱性磷酸酶的异常率由25.3%下降到7.1%，血肌酐的异常率由47.1%下降到17.5%。

据悉，整个项目实施过程得到了国家卫生健康委医政医管局的大力支持，各级卫生健康委、教委、医疗机构、学校等相关机构给予了全力配合。项目组特别感谢参与项目的小小“志愿者”和家长们，他们为项目的顺利推进奠定了基础。

“这是我国第一版儿童参考区间卫生行业标准，将有助于提高我国儿童健康评估与疾病诊断的准确性，为实现我国儿科检验标准化及医疗机构间检验结果互认提供保障。”倪鑫期望，这一标准能在全国推广使用，造福青少年儿童。