损毁基底前脑区的谷氨酸能神经元，可导致腺苷浓度增加显著降低，小鼠睡眠压力显著减小，睡眠稳态调节发生改变，清醒时间增加，并且长时间睡眠剥夺后小鼠可更快地恢复。 中科院脑科学与智能技术卓越创新中心供图

■本报见习记者 何静

人一生有1/3的时间在睡眠中度过，睡眠紊乱严重影响身心健康。睡眠到底是如何被调节的？我国科学家近期的一项研究给出了答案。

中科院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、上海脑科学与类脑研究中心徐敏研究团队与北京大学生命科学学院、北大—清华生命科学联合中心李毓龙研究团队合作，利用新型遗传编码的腺苷探针，发现基底前脑区的谷氨酸能神经元对于睡眠压力的积累起着重要调控作用。这一研究进一步揭示了睡眠稳态调控的神经环路机制，为探索睡眠障碍的治疗方法提供了重要参考。相关研究近日在线发表于《科学》。

犯困：睡眠压力积累下“睡眠稳态”调节的结果

睡眠调节分为两个方面，昼夜节律和睡眠稳态。昼夜节律通过内在的生物钟控制一天中睡眠觉醒的时间；睡眠稳态主要由睡眠压力进行调控，控制机体获得一定的睡眠量。

睡眠行为最核心的特征就是睡眠稳态调控。徐敏说，“我们之所以会觉得困，是因为随着清醒时间的延长，睡眠压力逐渐增加；在睡眠过程中，这种压力则被逐渐清除。睡眠稳态调节系统会在睡眠受到干扰时发挥作用。”

以往研究显示，“腺苷”参与到睡眠稳态调节过程中，其在清醒状态下的积累导致了“困意”的产生。基底前脑被认为是腺苷参与睡眠稳态调控的重要脑区，该区域的局部神经环路参与对睡眠觉醒的调控。“神经元活动如何调控腺苷释放，这是我们这项研究重点聚焦的问题。”徐敏说。

利器：新型遗传编码的腺苷探针

为了实现在睡眠觉醒周期中对基底前脑区胞外腺苷浓度高时空分辨率的检测，李毓龙团队用了3年多时间开发了一种新型遗传编码的腺苷探针。李毓龙介绍：“探针是基于内源的腺苷受体改造的，对腺苷具有与内源受体类似的亲和力和特异性。”

有了“利器”腺苷探针，研究人员发现基底前脑区的腺苷浓度在清醒状态时较高，在非快速眼动睡眠时较低，这与之前采用微透析法测量腺苷浓度变化的研究结果一致。然而，小鼠的快速眼动睡眠时长较短，传统的微透析方法无法进行精确测量。

得益于新探针的高时间分辨率，研究首次发现，腺苷在快速眼动睡眠时期也存在很高的浓度，并且高于清醒和非快速眼动睡眠状态。

发现：谷氨酸能神经元活动是关键

“睡眠调控的研究主要可以分成两个‘学派’：从神经环路角度入手研究不同脑区对睡眠觉醒的调控；从基因分子等入手研究睡眠稳态的调控。”徐敏说，“可这两个方向的研究基本上又是相互独立的。”

“我们工作的创新性在于通过研究神经活动对腺苷释放的调控，把这两个方向有机结合起来了。” 这项研究发现，谷氨酸能神经元的激活是腺苷浓度增加的主要原因。研究人员认为，这项研究揭示了基底前脑区域的谷氨酸能神经元在介导清醒状态下睡眠压力的积累中所扮演的重要角色，为进一步研究睡眠稳态调节机制奠定了坚实的基础。

“基底前脑区的谷氨酸能神经元是调控睡眠压力的一个关键节点，我们希望通过理解大脑调控睡眠的神经机理，最终为临床上睡眠相关疾病的治疗提供理论基础。”

相关论文信息：https://doi.org/10.1126/science.abb0556