《自然》

科学家研究先驱人牙齿蛋白质组

4月1日，丹麦哥本哈根大学Enrico Cappellini、Eske Willerslev、Frido Welker与西班牙国立人类进化研究中心José María Bermúdez de Castroz等研究人员合作在《自然》杂志在线发表论文，报道了先驱人的牙齿蛋白质组。

研究人员报道了阿塔普尔卡（西班牙）先驱人和德马尼西（格鲁吉亚）直立人的牙釉质蛋白质组，这两种重要的化石组合在更新世人类的形态、分散和发散模型中起着核心作用。研究人员提供的证据表明，先驱人是后来的中更新世人和晚期更新世人的近亲谱系，包括现代人类、尼安德特人和丹尼索瓦人。

这种位置暗示先驱人的现代样面孔（即类似于现代人类的面孔）在人属中可能具有相当深厚的血统，并且尼安德特人的颅骨形态代表了衍生形式。通过恢复AMELY特异性肽序列，研究人员还发现，阿塔普尔卡先驱人臼齿片段属于男性个体。最后，这些先驱人和直立人化石保留了牙形成过程中体内发生的牙釉质蛋白质组磷酸化和蛋白水解消化的证据。这些研究结果提供了关于先驱人与其他古人类之间进化关系的重要见解，并为将来使用牙釉质蛋白质组研究古人类生物学铺平了道路。

据介绍，欧亚大陆早更新世时期的人族（如先驱人）与更晚的中更新世时期化石记录中的人族（如智人）之间的系统发生关系备受争议。对于最古老的遗迹，古代DNA的降解阻碍了对这些关系的分子研究。但是，最近的研究表明，对古代蛋白质的分析可以解决这一问题。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-020-2153-8

《细胞—干细胞》

二甲双胍代谢途径可调控胃祖细胞命运决定和成熟阶段

美国华盛顿大学医学院Jason C. Mills课题组近日取得一项新成果，他们发现二甲双胍代谢通路调控胃祖细胞命运决定和成熟的不同阶段。这一研究成果4月2日在线发表于《细胞—干细胞》。

研究人员发现能量传感器AMP激酶（AMPK）调控胃上皮祖细胞的分化。在小鼠和类器官中，使用AMPK激活剂二甲双胍可减少上皮祖细胞增殖，并增加酸分泌性壁细胞（PC）。AMPK激活靶向Krüppel样因子4（KLF4）（已知其可控制祖细胞增殖和PC命运决定）和PGC1α（其特化后可控制PC成熟）。PC中AMPKα或PGC1α的特异性缺失会导致PC成熟缺陷，该缺陷无法通过二甲双胍挽救。

但是，二甲双胍治疗仍会增加KLF4水平并抑制祖细胞增殖。因此，AMPK激活祖细胞中的KLF4以减少自我更新并促进PC命运决定，而PC谱系中AMPK-PGC1α的激活则促进成熟，这暗示了二甲双胍为何会促进胃酸分泌并降低人患胃癌的风险。

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.stem.2020.03.006

《科学》

DNA断裂处变构PARP-1滞留的结构基础获解析

美国宾夕法尼亚大学Ben E. Black、加拿大蒙特利尔大学John M. Pascal等研究人员合作解析了DNA断裂处变构PARP-1滞留的结构基础。相关研究成果4月3日发表于《科学》。

研究人员表示，聚（ADP—核糖）聚合酶—1（PARP-1）抑制剂（PARPi）能否成功治疗癌症，与它们在DNA断裂位点抑制PARP-1的能力有关。尽管不同形式的PARPi都靶向酶的催化中心，但是它们具有可变的PARP-1抑制能力。

研究人员发现，几个结构独特的PARPi引起PARP-1变构，从而促进DNA断裂的释放。其他抑制剂会导致变构物在DNA断裂时保留PARP-1。此外，他们研发了新的PARPi化合物，将变构的促释化合物转变为促留化合物，并提高了其杀死癌细胞的能力。

相关论文信息：https://doi.org/10.1126/science.aax6367