■本报记者 李惠钰

肾脏病会遗传吗？答案是：可能会。

虽然大部分慢性肾脏病不是遗传病，然而大部分肾病病种中，基因问题是病因之一，有些肾病病种属于遗传病，往往较为难治。

遗传性肾脏病是指有一定遗传基础、按一定方式垂直传递的肾脏病。数据显示，约80%的罕见肾脏病为遗传性肾脏病。遗传性肾脏病是成人终末期肾病（ESRD）第五大病因（占10%~15%），也是儿童青少年ESRD的首要病因（约占70 %）。

不久前，一项首次描绘我国最大样本的儿童肾脏病的表型谱及致病基因突变谱系的研究，在线发表于国际学术期刊《临床遗传学》（Clinical Genetics）杂志。这项工作使中国儿童肾脏病致病基因有了谱系数据，对我国遗传及罕见肾脏疾病实现“精准诊疗”具有重要意义。

上海交通大学附属新华医院肾脏内科主任蒋更如在日前召开的第九届东方肾脏病学会议上表示，遗传及罕见肾脏病的诊断已迈入基因组医学时代，对临床表型充分剖析结合经济高效的基因检测技术将显著提高疾病的诊断率。

42.1%患儿明确致病基因

慢性肾脏病通常起病隐匿，严重影响儿童生长发育和身心健康，同时也影响了成人期的健康水平，可以说是儿童健康领域的“沉默杀手”。

遗传性肾脏疾病是儿童和青少年慢性肾脏病的主要病因之一，20%的25岁以下慢性肾脏病患者其病因为单基因突变所致遗传性疾病，而在终末期肾病即尿毒症儿童中，与遗传相关的原发肾脏疾病约占70%甚至更高的比例。

近年来，肾脏病与遗传因素也受到了越来越多的关注。2018年《新英格兰医学》杂志等学术期刊先后发表了高水平大样本的研究证实，大约10%~20%的慢性肾脏病（包括儿童与成人）由基因突变所引起。

复旦大学附属儿科医院教授徐虹表示，此次发表的“基于多中心注册登记系统的1001例儿童肾病疾病致病基因谱系研究”中，42.1%的患儿明确了致病基因的突变位点诊断。研究团队采用与国际接轨的遗传性肾脏病的最新分类方法，通过表型与基因型交互验证的数据分析方法，大大提高了儿童遗传性肾脏病的分子诊断阳性率。

在激素耐药型肾病综合征、纤毛病、先天性肾脏及尿路畸形、肾小管疾病/肾结石及不明原因肾功能衰竭等五大类疾病中，分子诊断率分别为29.1%、61.4%、17.0%、62.3%及23.9%。徐虹表示，致病基因图谱公布后，改变了临床工作者认为我国儿童遗传性肾脏病诊断难度大、救治手段匮乏的观念。

“本次研究首次报道的我国儿童肾脏病致病基因谱系数据，凸显了中国人群在不同类型肾脏疾病致病基因的谱系特征，为我国遗传及罕见肾脏疾病的诊断和治疗赋能。”研究作者之一、复旦大学遗传学教授马端说。

新一代测序技术助力精准诊断

鉴于遗传性疾病是由基因结构异常导致的，基因诊断也被认为是遗传性疾病的终极诊断。由于很多遗传性肾脏病并无特征性临床、影像学和肾脏病理改变，如果没有家族史，根本难以归类到遗传病，因此只有基因检测发现相应致病基因突变才能最终确诊。

蒋更如表示，传统诊断技术按表型先临床诊断后再进行基因检测，呈现诊断率低、反复错试周期长、价格昂贵等特点，且仅适用于临床表现典型、致病基因明确的遗传性疾病。新一代测序技术将表型和基因型关联分析，具备基因诊断率高、遗传异质性高、多个致病基因同时检测、能检测易漏检的拟表型基因、可发现新的致病基因等优势。

华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科肾病专科主任医师周建华表示，遗传性肾脏病基因诊断技术先后经历了从第一代技术到第二代测序技术的发展过程，现在高通量第二代测序技术进行基因诊断已广泛应用于临床，第三代测序技术也开始在临床上使用。

不同于第二代测序依赖于模板与固体表面相结合，边合成边测序，第三代分子测序是高通量的单分子测序，不需要进行PCR扩增。周建华表示，第三代测序技术实现了DNA聚合酶内在自身的反应速度一秒可以测10个碱基，测序速度是化学法测序的２万倍，同时也实现了DNA聚合酶内在自身的延续性，一个反应就可以测非常长的序列。

周建华还表示，第二代测序可以测到上百个碱基，第三代测序可以测几千个碱基。而且，第三代测序精度非常高，可以达到99.9999%，还可以直接读出小片段缺失和拷贝数变异。因此，第三代测序技术没有第二代测序技术缺陷，在诊断遗传性肾脏病上更具优势。

不过，很多肾病专家在早期筛查和随访的实施工作中发现，我国儿童肾脏病的分子遗传学诊断水平全国发展并不均衡。尽管近年医疗市场及众多医疗机构中都开展了疾病的基因诊断项目，但大部分儿科工作者还缺乏对疑难肾脏病从表型到基因型的科学全面认识，遗传性肾脏疾病表型的复杂多样性更加剧了对其分子机制和遗传起源判断的难度。

蒋更如表示，大部分遗传及罕见肾脏病现阶段仍然缺乏特效治疗药物，患者预后较差。因此，要进一步提高肾脏专家对罕见病特别是遗传肾脏病的认识和重视。他呼吁，肾病专家要充分认识“临床表型+经济高效”的基因诊断技术，提高对遗传性肾脏病的诊疗水平。

相关论文信息：https://doi.org/10.1111/cge.13606