格列卫的印度仿制药

■张磊

国产电影《我不是药神》在正式上映前，就已借着点映先火了一波。这两天正式进入院线，更是刷爆了朋友圈。“笑着走进电影院，哭着走出去”，是许多人的真实写照。

成就多个传奇

其实早在几年前，电影的原型人物——陆勇，就以“印度抗癌药代购第一人”“药侠”等称号火过一波了。不过，电影的内容已经改编过，与原型陆勇出入颇多。

无论是艺术还是现实，始终都离不开格列卫这种药物。而它的定价，则是一切恩怨的源头。那格列卫究竟值不值这个价？了解这一药物的研发过程，或许能帮助我们了解靶向药物高价的原因。而这种药物本身就是一个传奇。患了慢性粒细胞白血病，唯一的选择只有骨髓移植。在找到合适配型之前，病人只能靠其他手段来维持生命。

直到格列卫的出现，才改变了患者的命运。它成功地将慢粒白血病变成了一种像糖尿病或高血压的慢性病，只需规范服药即可控制病情，效果甚至比骨髓移植更好。这也使原来的30%的幸存率一下子提升到了近90%。

除了药效神奇，制药的整个历程也堪称典范。

作为首个上市的分子靶向治疗药物，它率先开创了肿瘤分子靶向治疗的时代。从摸清慢性粒性细胞白血病，到药物的研制成功，耗时近半个世纪之久。

而在孕育格列卫的过程中，更是造就了两个“世界第一”：五位美国院士，五位拉斯克奖（美国生物医药最高奖）。

费城染色体发现始末

上个世纪五六十年代，“病毒引起癌症”是医学界的主流观点。不过当时，随着DNA双螺旋模型提出，遗传学也迎来了生机。

虽有些离经叛道，但诺威和亨格福德两位学者，还是想在慢粒白血病细胞中寻找遗传物质的变化。

果然利用改进的技术，他们竟发现了患者普遍存在着22号染色体变短的现象。而这也是世界上首次在肿瘤细胞中发现染色体变异。因这一现象是在费城首次被发现，两位发现者也称其为“费城染色体”。

虽然这次实验已经将“癌症的病因”向遗传物质的变异上靠拢，但科学家始终没搞清楚，费城染色体为什么会变短。

现在我们知道，癌细胞一般是来自正常细胞基因突变或染色体异常。

但那时，全世界铆足劲儿找了近十年，都没找到第二种癌症存在染色体异常。所以大家只好暂且认为费城染色体是个特例，也倾向将遗传异常当成结果，而不是原因。最后，费城染色体在那个年代的临床价值，只能屈身于疾病诊断的指标。

工欲善其事，必先利其器。直到新染色体带型分析技术的出现，使分辨率极大提高，这项研究才有了新突破。

1972年，借助新技术芝加哥大学的遗传学家珍妮特·罗利，才能揪出慢粒白血病的真凶。原来，费城染色体并非因缺失而变短，而是22号染色体与9号染色体间发生了交换。

因22号染色体移出的片段较大，所以也造成了长度的明显缩短。在这之前，罗利已在显微镜下不知疲倦地找了十年之久，却仍一无所获。除此之外，罗利还进一步在白血病中找出更多类型的染色体异味。这些突破才让科学界首次知道，染色体异常是引发癌症的一个重要原因。

几年后，科学家发现的关键基因点更是个天大的好消息。正常情况下，人类9号染色体上的基因ABL是不会致癌的。但当染色体易位发生时，ABL就会与22号染色体上的基因BCR融合成一个新基因BCR-ABL。

这个融合基因会导致ABL所拥有的酪氨酸蛋白激酶过度活化，从而引起细胞失控性增殖。这种增殖会导致过量的未成熟白细胞产生和积累，而这正是慢粒白血病的标志。正常人每立方毫米血液含有约4000至10000个白细胞，但慢粒白血病患者则是正常量的10至25倍。

至此，费城染色体导致慢粒白血病的作用机制已基本阐明，总共花了二十多年时间。

几代人的坚持与努力

按照理论来说，只需要找到药物选择性地抑制ABL酪氨酸蛋白激酶的异常，病人可能就有救了。那么此刻，药品的诞生应该指日可待了吧？但前路可能还很漫长。

1986年，Ciba-Geigy制药公司的尼古拉斯·莱登，便领导小组找到了化合物STI571，又名伊马替尼。

传统意义上，癌症治疗是通过强力药物对集体实施的无差别轰炸，健康细胞和癌细胞一起灭杀，也称“细胞毒性药物治疗”。靶向治疗的概念则不同，有针对性地打击癌症，且不会产生严重的附带损伤。而伊马替尼，则可以选择性地抑制ABL酶活性，对慢粒白血病拥有巨大的价值。

结果却是，Ciba-Geigy制药对此缺乏兴趣。原因在于，慢粒白血病其实是一种较为罕见的疾病，属四大成人白血病中的一种。

在美国，每年得病的人数约为5000人，仅占所有癌症的0.3%。可以见得这种药物的市场潜力也很低，盈利空间极窄。当然，这还是在药物开发成功的前提下。

一般情况下，研发一个新药基本属于九死一生（成功率只有9%）的状态。周期长，不确定因素又太多，失败几率极高，都是需要考量的因素。

不过，总有人不想放弃。美国俄勒冈健康和卫生大学的肿瘤学家布莱恩·德鲁克一直以来，就有个目标：“找到一家公司，该公司有这种BCR-ABL抑制剂，并将其带去临床。”

于是1993年，德鲁克和莱登这两位富有激情的青年，便一拍即合，成立合作小组。莱登提供抑制剂，德鲁克提供BCR-ABL白血病模型，冗长的实验过程就这样开始了。

而为了检测伊马替尼效果，加州大学洛杉矶分校的肿瘤学家查尔斯·索耶也加入了临床前测试团队。

只是，Ciba-Geigy制药仍然觉得市场太小，拒绝了开展进一步的临床试验。转机发生在1997年，Ciba-Geigy和其他公司合并，成立了诺华公司。

在德鲁克的游说下，诺华高层才同意在1998年6月启动了Ⅰ期临床试验。副作用极小，且临床效果极佳，让所有人既意外又高兴。

2001年，在临床试验不足3年的情况下，美国FDA就为伊马替尼开通了“绿色通道”，成为直接获批的临床一线新药。之后诺华公司正式销售伊马替尼，商品正式命名为格列卫。

从费城染色体的偶尔发现，到格列卫正式诞生，风风雨雨已过去了近半个世纪。为表彰费城染色体的发现和机制阐明，诺威和罗利分享了1998年的拉斯克医学奖（亨德福特早逝与此奖无缘）。

而在格列卫筛选、验证和临床上作出卓越贡献的三位科学家莱登、德鲁克和索耶，分享了2009年的拉斯克医学奖。

可以看出，格列卫的成功背后，凝聚着几代科学家的共同坚持与智慧。

癌症治疗的特例

当然，如果没有资本在背后支撑，整个流程也不可能顺利完成。从1997年至2011年，诺华的总研发花费就达836亿美元。其中只有21种新药获批，平均每个新药花费为40亿美元。

2016年，诺华的总销售额为485亿美元，净利润为66.98亿美元。低吗？不低。高吗？也不高。换算下来只够研发一款半的新药，销量如何还未知。

投入巨额的成本，能换来的成功率依然像买彩票一样冒险。找到像格列卫这种药，几乎就像中了头彩。

此外，一个新药成功上市，其专利期一般只有10年。过了专利期，这药就不再是你的了，所有药厂都能仿制。如果赚不回本、撑不过去破产都是常有的事。1996年，Ciba-Geigy与其他公司合并成立诺华公司，正是为了应对仿制药的崛起。

研发公司冒大风险、斥巨资研发药品，药品价格自然高得离谱。仿制药确实解决了部分人眼前的问题，但也可能造成了研发公司利益的损失。

利润是新药研发最强的驱动力。如果研发公司无法获益，谁愿意吃力不讨好地开发新药？最终受损的可能仍是患者。对于癌症来说，有时候有钱都未必能够续命，大部分中晚期患者仍缺乏有效的治疗措施。无药可医，同样也是一个血淋淋的现实。相对其他癌病，电影中的慢性粒细胞白血病，或许已是一种幸运。从某种程度上来说，格列卫已是癌症治疗中的特例。

它之所以能成功，除了科学家的努力，还在于慢性粒细胞的特殊。它只由染色体易位相关的单一异常蛋白引起，所以科学家能够将所有的精力集中在单一的目标上。

然而现实中，一般癌症都由大量复杂的遗传或环境因素引起，因此也具有许多个靶点，想要复制格列卫的成功并不容易。

而且同样，只要研发关键节点缺一环，都有可能导致这种救命药消失或是推迟送到患者手上。

其实，这部国产电影起初定的片名为《印度药神》。而在正式上映时却改成了《我不是药神》，给电影基调多加了几分悲怆。到底谁才是真正的药神？是研发新药的诺华，是“穷人福音”仿制药公司，还是“劫富济贫”的陆勇？可能都不是，也可能都是。

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