■本报记者 王晨绯

在经典的生物多样性随时空尺度变化的理论中，一只熊猫和一千只熊猫在分量计算上是没区别的。

近日，中科院昆明动物所马占山团队通过对人体菌群多样性时空变化的研究，对“生物多样性随时空尺度变化”的经典理论作出了一系列扩展，突破了这一局限。

突破生物多样性

经典理论

马占山是昆虫学和计算机双料博士，曾在硅谷做过10年软件工程师，现在从事计算生物学研究。其实验室研究领域之一就是人类菌群医学生态学。2014~2016年，他与美国马里兰大学合作开发出了目前仍处于国际先进水平的三代基因测序软件，这一领域针对最新超长读段的软件技术在近期取得了重要进展，其发明专利也已被受理。

生物多样性理论认为物种数量与生境面积的关系遵从幂法则，即“物种—区域面积关系”。20世纪60年代科学家提出了“物种—时间关系”，并在古生物进化领域研究获得了一系列验证。90年代科学家进一步扩展提出了“物种—时间空间关系”。然而，这一系列理论存在明显局限性：只考虑物种的数量，而不考虑物种个体的数量，即一只熊猫和一千只熊猫所占分量没有区别。

“通过理论的更新，我们可以根据研究和应用目的进行权重的调整。例如，如果研究或应用目的是珍稀动植物保护，则应对其增加权重；而如果研究或应用目的是不同小龙虾品种的养殖，则权重自然应该倾向于普通丰度，甚至高丰度物种。”马占山说。

他表示，这些新概念、模型和估计方法可以有效解决多样性评估中顾此失彼的困境。从而为研究多样性随时空尺度变化幅度的评估提供灵活通用、功能强大的定量分析方法和工具。

医学也要讲生态

“医学生态学”名词最早是由法国微生物学家林奈于20世纪30年代提出，当时主要用于研究大气污染或环境变化对人类健康的影响。

美国于2008年启动了“人类微生物菌群宏基因组计划”，马占山回国前曾是参与该计划的科学家之一。他回国后组建了“计算生物与医学生态学”实验室。

“基因测序技术的发明对人体菌群的研究产生了革命性的突破。将基因测序应用于人体菌群的研究技术被称为宏基因测序技术。”马占山说。

基因测序通常是指对单一物种基因组的测序。而人体内的微生物不是单一物种，是成千上万种微生物，如果采用普通基因测序技术，对微生物逐种测序，显然效率极低。于是，科学家在10多年前发明了可以一次测定样本中所有微生物物种所携带基因的“宏基因测序”技术。但难题是：人体90%以上微生物物种至今无法人工培养。宏基因测序技术发明之初，科学家其实就已经预料到了该技术对医学研究将产生深远的影响。哈佛大学医学院前院长Sydney Burwell在2011年预言：10年后我们会发现，医学院现在所教授的内容有一半是错的。

“7年后的今天，我们可以发现他的预测并非言过其实。目前已知与菌群相关的疾病至少多达两位数，包括大众所熟悉的肥胖、糖尿病、痛风、肠炎、自闭症、牙周炎、阴道炎、直肠癌等。”马占山告诉记者。

人与自身菌群的和谐

马占山认为要把菌群作为人体生态系统的成员，它们理所应当地占有适当的生态位。换句话说，人们不应该将它们无理逐出自然家园。而工业化和现代生活方式以及现代医学实践已经对人体肠道菌群产生了深刻影响。

事实上，人类对抗生（菌）素滥用与杀虫剂使用是今天许多健康问题的起因。而新兴的菌群医学生态学自然应该受到重视。人与自然的和谐应该包括与自身菌群的和谐。正是基于以上理念，马占山团队将医学生态学定义为：以计算生物信息学、理论生态学为主要技术手段和理论基础，研究人体菌群相关疾病的发病机制、发生风险评估，以及早期诊治技术。在过去5年中，马占山团队已经围绕该领域申请了10多项国家发明专利。团队还与美国哈佛大学、北卡大学、佛蒙特大学和英国帝国理工学院的国内外学者进行着广泛合作研究。

2015年马占山团队通过对美国学者关于母乳菌群测序数据的生物信息学分析发现了母乳菌群网络中“机会性病原菌”的存在。机会性病原菌在健康母亲母乳中也存在，但它们数量有限，通常被母乳菌群中其他细菌所压制，因此难以兴风作浪。而当哺乳卫生状况出现问题，或者母亲免疫力下降时，母乳菌群对于机会性病原菌可能失去控制，从而导致乳腺炎发病。这一假设也被广泛认为是迄今为止对于乳腺炎发病机制最为合理的解释。

2016 年他们又发现了母乳菌群中控制脑黄金DHA产生的菌种。脑黄金对婴儿正常发育的重要性早已广为大众所熟知，以至于许多婴儿配方奶粉中都有添加DHA。但是，目前市场上所有配方奶粉中DHA并非自然产生。目前这两项研究发明专利已经进入实质审核阶段。

“其实我们所居住的室内环境微生物菌群也存在类似时空动态变化关系。”这是他们的最新研究发现。