新生儿的父母可能都了解一种称为苯丙酮尿症的代谢障碍。在瑞士，所有新生儿都会接受这种遗传疾病的筛查。经发现患有苯丙酮尿症的儿童需要吃特殊饮食，以免苯丙氨酸在体内堆积。过量的苯丙氨酸会迟滞神经和运动发育。如果这种遗传疾病不及时加以治疗的话，可能会导致严重的精神残疾。

这种代谢障碍的病因是编码苯丙氨酸羟化酶的基因发生突变。这种由肝细胞产生的酶代谢苯丙氨酸。这种代谢障碍是一种“常染色体隐性”遗传疾病。儿童如果从母亲那里遗传一个突变基因拷贝和从父亲那里遗传一个突变基因拷贝，就会患上这种疾病。到目前为止，这种疾病仍然是无法治愈的。

在一项新的研究中，来自瑞士苏黎世联邦理工学院和苏黎世大学的研究人员利用一种方法纠正肝细胞中的两个突变基因拷贝，治愈了这种疾病。他们取得了成功，至少是在小鼠体内。相关研究成果发表在2018年10月的《自然—医学》期刊上，论文通讯作者为苏黎世联邦理工学院教授Gerald Schwank。

在利用一种酶加以强化的CRISPR/Cas9（一种基因编辑技术）系统的帮助下，研究人员改变了成年小鼠中这两个突变基因拷贝中的碱基序列。这些经过校正的肝细胞能够产生功能性的Pah酶，小鼠所患的这种疾病被治愈了。

研究人员意识到这种新的基因组编辑工具比传统的CRISPR/Cas9更有效：在小鼠肝脏中，高达60%的所有突变基因拷贝得到校正。苯丙氨酸浓度降至正常水平，并且在利用新的基因组编辑工具治疗后，小鼠不再显示这种代谢障碍的任何迹象。

Schwank说，“这种方法在人体中具有很大的应用潜力。”然而，这项研究仅是首个概念验证，还需在其他动物模型中开展临床前研究，以便测试这种新型基因组编辑工具在人体中使用时的功效和安全性。

之前的基因组编辑方法在动物中直接校正靶突变方面仅取得了有限的成功。Schwank解释道，此前，科学家们在成年小鼠肝脏中取得的校正率仅为百分之几而已。“在这项新的研究中，我们实现的编辑率提高了好几倍，到目前为止还没有人能够做到这一点。”

Schwank认为这种新型基因组编辑工具的风险是较低的。在小鼠模型中应用这种编辑工具后，这些研究人员寻找了脱靶突变，即在不应该发生突变的位点发生了突变。但是，他们没有找到任何脱靶突变。Schwank希望在后续研究中更仔细地研究这一点。Schwank强调道，“人体肝脏由数十亿个细胞组成。在这些细胞中，我们不想诱导任何可能导致癌症的突变。”（贡晓丽编辑）

论文相关信息：DOI:10.1038/s41591-018-0209-1