作者:菠萝 来源:中国科学报 发布时间:2017-8-25
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抗癌有个性化疫苗?

 

■菠萝

前段时间有个爆炸性新闻,美国和德国的两个团队,同时在《自然》杂志上发表论文,展示了针对肿瘤的“个性化疫苗”临床试验,取得重大突破。

两个试验都是针对黑色素瘤,都是选取的3期或4期的中晚期患者,复发高危人群。结果让人欣喜,两个团队都显示,一大半的患者在接种疫苗后,肿瘤没有复发,即使复发的患者,一部分在使用PD1免疫疗法后,肿瘤也再次消失。重要的是,使用疫苗的患者,体内针对癌细胞的特异免疫反应大大增强。

据我所知,这是第一次临床证明“个性化癌症疫苗”的效果,真正唤醒了人体内自带的抗癌武器。而那些各种号称提高免疫力的东西,比如冬虫夏草、燕窝、海参、酵素等,都没能做到。

几十年来,“癌症疫苗”一直是抗癌领域的梦想。疫苗广义分为两种,预防性疫苗(发病前使用)和治疗性疫苗(发病后使用)。现在讲的“癌症疫苗”,主要指治疗性疫苗:癌症发生后,用于激活免疫系统攻击癌细胞,控制癌症的生长,或者用于杀死肉眼看不见的癌细胞,防止复发。

想象一下,打一针疫苗,肿瘤就缩小,或者肿瘤就不复发,是多么美好的事情。但在过去几十年,很多人尝试,但效果都不好。为什么?

随着对癌症多样性的理解,大家发现了线索:每个人的癌症都不一样!因此不同患者需要激活不同的免疫反应,才会有效。以往,科学家专注开发广谱疫苗,期待像乙肝疫苗一样,大家都可以用。事实证明,必须要根据每个人的肿瘤特点,定制“个性化疫苗”。

那么问题来了,“个性化疫苗”到底是什么原理呢?这里面涉及一个重要的概念:肿瘤新抗原(Tumor Neoantigen)。

什么是肿瘤新抗原?我们都知道,癌细胞是基因突变的产物。人的每个细胞里,DNA用T、C、G、A字母(足足30亿个)拼写出了一部完美的文学作品:人体细胞生命指南。

这个指南告诉细胞什么时候分裂、迁移、死亡。维持人体正常运行。但癌细胞不老实,它通过改变T、C、G、A的排列顺序,来修改这个指南,导致不该分裂时分裂,不该迁移时迁移,甚至获得永生。

打个比方,正常细胞指南的一部分是这么写的:“鹅,鹅,鹅,曲项向天歌,白毛浮绿水,红掌拨清波。”但有些细胞发生了突变,变成了:“‘菠萝’‘菠萝’‘菠萝’,曲项向天歌,白毛浮绿水,红掌拨清波。”

“菠萝”正巧有强大能量推动细胞生长,它就是所谓的致癌驱动突变,这个携带新指南的细胞,就成了癌细胞。这时候,如果人体免疫系统能及时发现这个指南出错了,癌细胞就会被干掉。但很不幸,由于种种原因,免疫系统很多时候识别不了驱动突变。或许因为“菠萝”看起来人畜无害,被漏掉了。癌细胞因而生长起来了。

但也并不是没有办法。癌细胞的突变通常不会这么精确,它在把“鹅”变成“菠萝”时,也会随机改变一些看似无关紧要的“词”(DNA)。

比如张三的癌细胞会变成:“‘菠萝’‘菠萝’‘菠萝’,曲项向天歌,‘白板’浮绿水,红掌拨清波。”而李四的癌细胞会变成:“‘菠萝’‘菠萝’‘菠萝’,曲项向天歌,白毛浮绿水,‘红中’拨清波。”

“白板”也好,“红中”也好,本身对癌细胞生长没有影响,纯粹只是个副产物。我们要设计靶向药物,肯定是针对“菠萝”,而不会管“白板”和“红中”。但最近研究发现,这些看似无关紧要的突变,竟然是治愈癌症的关键。原因是正常细胞的生命指南中没有“麻将”,因此免疫细胞天生就知道,如果看见麻将牌,这个细胞肯定不正常。

结果碰巧,癌细胞把“毛”突变成“板”,“掌”变成“中”,居然拼出了“白板”和“红中”。这个意外帮助免疫细胞识别了癌细胞。

它们俩,就叫作肿瘤新抗原。也有些时候,主要致癌突变(比如这里的“菠萝”),本身就是新抗原。但目前研究显示,绝大多数肿瘤新抗原,都是以往被多数科学家完全忽略的“突变副产物”。直到最近,大家才意识到其重要性。

PD1免疫药物正是因为激活了针对肿瘤新抗原的免疫细胞,才产生了特异,而且能产生持久的疗效。

大家还可以看出很重要的一点:虽然患者的主要突变都是“菠萝”,但每个患者的新抗原是不同的,有的是“白板”,有的是“红中”,也有的是“幺鸡”。

激活对抗白板的免疫细胞,对携带“红中”突变的癌细胞是无效的。这就是为啥必须要个性化激活免疫系统。这次的“个性化疫苗”,就是要根据每位患者携带“红中”还是“白板”,来定向刺激免疫细胞。

“个性化疫苗”是顶尖的生物技术,需要各方面人才通力配合才可能实现。这次试验中,为每一位患者制备定制化疫苗,平均要花3个月。

但这只是个早期科学试验,患者比较少,也没有对照组。另外,技术上依然有很大提高空间。但即使有这样那样的问题,毫无疑问,这次黑色素瘤疫苗的初步成功是一件大事。这将会刺激更多的人力、物力、财力投入到这个新兴领域。理论上,这种方法可以用于任何癌症,如果成功,将带来一种全新的癌症免疫疗法。尤其在预防癌症复发上,价值无限。

(http://blog.sciencenet.cn/u/zhizhongli)

《中国科学报》 (2017-08-25 第2版 博客)
 
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