■菠萝

前段时间有个爆炸性新闻，美国和德国的两个团队，同时在《自然》杂志上发表论文，展示了针对肿瘤的“个性化疫苗”临床试验，取得重大突破。

两个试验都是针对黑色素瘤，都是选取的3期或4期的中晚期患者，复发高危人群。结果让人欣喜，两个团队都显示，一大半的患者在接种疫苗后，肿瘤没有复发，即使复发的患者，一部分在使用PD1免疫疗法后，肿瘤也再次消失。重要的是，使用疫苗的患者，体内针对癌细胞的特异免疫反应大大增强。

据我所知，这是第一次临床证明“个性化癌症疫苗”的效果，真正唤醒了人体内自带的抗癌武器。而那些各种号称提高免疫力的东西，比如冬虫夏草、燕窝、海参、酵素等，都没能做到。

几十年来，“癌症疫苗”一直是抗癌领域的梦想。疫苗广义分为两种，预防性疫苗（发病前使用）和治疗性疫苗（发病后使用）。现在讲的“癌症疫苗”，主要指治疗性疫苗：癌症发生后，用于激活免疫系统攻击癌细胞，控制癌症的生长，或者用于杀死肉眼看不见的癌细胞，防止复发。

想象一下，打一针疫苗，肿瘤就缩小，或者肿瘤就不复发，是多么美好的事情。但在过去几十年，很多人尝试，但效果都不好。为什么？

随着对癌症多样性的理解，大家发现了线索：每个人的癌症都不一样！因此不同患者需要激活不同的免疫反应，才会有效。以往，科学家专注开发广谱疫苗，期待像乙肝疫苗一样，大家都可以用。事实证明，必须要根据每个人的肿瘤特点，定制“个性化疫苗”。

那么问题来了，“个性化疫苗”到底是什么原理呢？这里面涉及一个重要的概念：肿瘤新抗原（Tumor Neoantigen）。

什么是肿瘤新抗原？我们都知道，癌细胞是基因突变的产物。人的每个细胞里，DNA用T、C、G、A字母（足足30亿个）拼写出了一部完美的文学作品：人体细胞生命指南。

这个指南告诉细胞什么时候分裂、迁移、死亡。维持人体正常运行。但癌细胞不老实，它通过改变T、C、G、A的排列顺序，来修改这个指南，导致不该分裂时分裂，不该迁移时迁移，甚至获得永生。

打个比方，正常细胞指南的一部分是这么写的：“鹅，鹅，鹅，曲项向天歌，白毛浮绿水，红掌拨清波。”但有些细胞发生了突变，变成了：“‘菠萝’‘菠萝’‘菠萝’，曲项向天歌，白毛浮绿水，红掌拨清波。”

“菠萝”正巧有强大能量推动细胞生长，它就是所谓的致癌驱动突变，这个携带新指南的细胞，就成了癌细胞。这时候，如果人体免疫系统能及时发现这个指南出错了，癌细胞就会被干掉。但很不幸，由于种种原因，免疫系统很多时候识别不了驱动突变。或许因为“菠萝”看起来人畜无害，被漏掉了。癌细胞因而生长起来了。

但也并不是没有办法。癌细胞的突变通常不会这么精确，它在把“鹅”变成“菠萝”时，也会随机改变一些看似无关紧要的“词”（DNA）。

比如张三的癌细胞会变成：“‘菠萝’‘菠萝’‘菠萝’，曲项向天歌，‘白板’浮绿水，红掌拨清波。”而李四的癌细胞会变成：“‘菠萝’‘菠萝’‘菠萝’，曲项向天歌，白毛浮绿水，‘红中’拨清波。”

“白板”也好，“红中”也好，本身对癌细胞生长没有影响，纯粹只是个副产物。我们要设计靶向药物，肯定是针对“菠萝”，而不会管“白板”和“红中”。但最近研究发现，这些看似无关紧要的突变，竟然是治愈癌症的关键。原因是正常细胞的生命指南中没有“麻将”，因此免疫细胞天生就知道，如果看见麻将牌，这个细胞肯定不正常。

结果碰巧，癌细胞把“毛”突变成“板”，“掌”变成“中”，居然拼出了“白板”和“红中”。这个意外帮助免疫细胞识别了癌细胞。

它们俩，就叫作肿瘤新抗原。也有些时候，主要致癌突变（比如这里的“菠萝”），本身就是新抗原。但目前研究显示，绝大多数肿瘤新抗原，都是以往被多数科学家完全忽略的“突变副产物”。直到最近，大家才意识到其重要性。

PD1免疫药物正是因为激活了针对肿瘤新抗原的免疫细胞，才产生了特异，而且能产生持久的疗效。

大家还可以看出很重要的一点：虽然患者的主要突变都是“菠萝”，但每个患者的新抗原是不同的，有的是“白板”，有的是“红中”，也有的是“幺鸡”。

激活对抗白板的免疫细胞，对携带“红中”突变的癌细胞是无效的。这就是为啥必须要个性化激活免疫系统。这次的“个性化疫苗”，就是要根据每位患者携带“红中”还是“白板”，来定向刺激免疫细胞。

“个性化疫苗”是顶尖的生物技术，需要各方面人才通力配合才可能实现。这次试验中，为每一位患者制备定制化疫苗，平均要花3个月。

但这只是个早期科学试验，患者比较少，也没有对照组。另外，技术上依然有很大提高空间。但即使有这样那样的问题，毫无疑问，这次黑色素瘤疫苗的初步成功是一件大事。这将会刺激更多的人力、物力、财力投入到这个新兴领域。理论上，这种方法可以用于任何癌症，如果成功，将带来一种全新的癌症免疫疗法。尤其在预防癌症复发上，价值无限。

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