作者:黄辛 来源:中国科学报 发布时间:2016-10-26
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人源大麻素受体三维精细结构成功解析

 

本报讯(记者黄辛)上海科技大学iHuman研究所在人体细胞信号转导研究领域取得重大突破。研究人员经过3年努力成功解析了人源大麻素受体的三维精细结构,为高特异性、低副作用的药物设计开启新篇章。日前,相关研究成果发表于《细胞》期刊。

据了解,人源大麻素受体(CB1)是人类中枢神经系统中表达量最高的G蛋白偶联受体(GPCR)之一。研究显示,CB1是大麻主要有效成分——四氢大麻酚(THC)的主要作用靶点。然而,由于长期缺乏CB1的结构信息,基于CB1的药物研发并不顺利。

目前解析蛋白质结构的主要方法之一是X射线晶体衍射法,这个过程就像给蛋白质分子拍摄超高清晰度的3D照片。而GPCR却是结构生物学研究领域最难啃的“硬骨头”之一:它的构象很不稳定,表达、纯化、结晶都非常困难。到目前为止只解析出30多个独特的GPCR三维结构。

人体中80%的细胞跨膜信号转导以及40%的上市药物均与GPCR相关。据iHuman研究所副所长刘志杰介绍,GPCR与其配体复合物的精细三维结构有助于了解药物分子如何影响细胞信号转导,并且可以有效提高药物设计的针对性。

与CB1特异性结合的小分子拮抗剂在治疗肥胖及相关并发症等方面显示了不俗效果。然而,该药物却因为可能引发焦虑、抑郁等精神方面的副作用而被禁用。因此,获得CB1拮抗剂复合物的三维精细结构,分析其作用机制,可以对CB1拮抗剂类药物的研发提供新的突破方向及解决方案。

“特别重要的是,该晶体结构揭示了CB1结合AM6538的复杂疏水结合口袋,使其具备了成为长效缓释药物分子的巨大潜力,这为靶向CB1的药物设计奠定了坚实基础。”刘志杰表示,此外,该团队还获得了不同类型的小分子激动剂与CB1的结合方式,揭示了配体小分子与CB1相互作用的新模式。“该项研究获得的CB1三维精细结构对设计更加特异、副作用更小的拮抗剂类药物具有极大的促进作用。”刘志杰说。

《中国科学报》 (2016-10-26 第1版 要闻)
 
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