构建技术平台对细胞工厂的研究至关重要。图片来源：百度图片
■本报记者 李惠钰 ■许静静
当现代工业化进程与日渐枯竭的化石资源产生剧烈冲突时，细胞工厂的出现为通往生物经济时代打开了一条绿色通道。
细胞工厂是指利用细胞生命的代谢机能来实现物质的加工生产，这些细胞包括微生物细胞、动物细胞、植物细胞，其中以微生物细胞应用最为广泛。
对于细胞工厂的发展前景，业界专家普遍表现出积极的态度。记者在采访中了解到，细胞工厂为实现生物化学品、生物材料和生物能源等可持续生产提供了可能，并将成为一种新的制造技术典范。
优势显现
中国科学院天津工业生物技术研究所副所长孙际宾对《中国科学报》记者表示，因为细胞工厂可以用可再生碳资源代替不可再生的石化资源，其环境效益和经济效益十分显著。
如微生物细胞可以利用纤维素、淀粉、油脂等为养分原料，生产甲烷、乙醇、葡萄酸、丁二酸等工业中间体，为现代化学工业体系提供原料。
“石化资源的形成需数亿年，秸秆等生物质的生长周期是几个月，生物质可用于规模化工业生产。”孙际宾说。
丁二酸是塑料材料PBS的合成单体，传统上通过石油炼制获得。细胞工厂现在能够以秸秆或木薯为原料，一步发酵为丁二酸，同时成本大幅度下降。目前，全球共有五大团队从事研发生产丁二酸，2015年年产量预计将达50万吨。
简而言之，建立细胞工厂的核心生产模式，把原来一系列化工多罐式的反应通过生物体一罐式得以实现，从而缩短传统石油化学品生产的工艺流程。最终减少原油资源的消耗，降低投资成本，减少环境污染。
经济合作与发展组织的报告显示，2008年全球生物制造产业规模870亿美元，年增长率达30%。至2030年，35%的化学品和其他工业品将出自工业生物制造。
可以说，继医药和农业之后，工业生物技术已经掀起“生物技术的第三次浪潮”，而这很大程度上依赖于具有重要工业应用性能的微生物细胞工厂及酶的开发。
发展历程
孙际宾称，以系统生物技术解析工业微生物的机理，进而以合成生物技术设计和创造符合工业化需求的微生物，最终才能使微生物在工业环境下大量生产我们希望的产品，继而实现原料替代，打通生化合成路线。
在他看来，生命科学正在向着系统化、定量化的方向发展。基因组学、系统生物学和定量生物学及计算生物学的发展，在为生物体的改造利用提供了前所未有的知识环境。
清华大学教授、“973”合成生物学项目首席科学家林章凛向《中国科学报》记者介绍了细胞工厂的发展历程。上世纪90年代前，人们基本依赖从自然界筛选有用的菌株；90年代加州理工的Bailey教授提出了代谢工程，即通过基因工程改造强化细胞中有用的代谢途径。
林章凛强调，基于系统生物学，本世纪初开始出现的合成生物学，则为更加全面、定量和可预见地设计、改造细胞工厂带来了革命性的机会。
如美国加州大学伯克利分校的Keasling教授运用合成生物学实现了抗疟疾药物前体青蒿酸的微生物合成，并因此诞生了合成生物学相关的第一家上市公司Amyris，这对生物技术产业具有里程碑的意义。
在林章凛看来，合成生物学的产业其重要性是很明显的。从国际范围看，通过合成生物学构建更高效的细胞工厂，可以用来生产更多的化学药品、精细化学品及部分材料、大宗化学品，在我国，基于细胞工厂的微生物发酵产业产值高达2000多亿元。
构建最优技术路线
简单来讲，细胞工厂的技术路线包括计算设计最优合成途径，实验室构建并优化该合成途径，通过筛选优化细胞性能，最后用组学技术分析鉴定其遗传机制和代谢瓶颈，实现细胞工厂的进一步优化。
天津工业生物技术研究所研究员张学礼强调：“优化是细胞工厂产业化的关键。”首先要测序微生物全基因组，并对基因进行功能注释，用计算机模拟分析代谢网络模型，进而预测细胞生理属性、遗传改造后的代谢应答，然后模拟筛选待遗传改造的靶点基因。
然后，运用DNA合成技术或DNA片段组装技术，就可以创建出最优的合成途径。目前，国际上已研发出新一代基于芯片喷墨打印的DNA合成技术，喷墨打印机将化学合成的DNA片段嵌入到微小的玻璃芯片表面，能够将DNA合成的错配率降低到0.19碱基/Kb。
张学礼表示，合成途径的优化还体现于基因改造。如伯克利分校教授Keasling开发出基于基因间隔序列文库的转录后调控技术，协同调节多个基因合理表达，显著提高了青蒿酸合成途径的效率。他们在微生物中引入甲羟戊酸合成模块和青蒿酸合成模块，构建出可高效合成青蒿酸的人工细胞。
瓶颈待解
如果把细胞工厂比作一辆车，模式细胞就是车辆的底盘。而现在，研究比较多的、有用的“底盘细胞”却很少。
“现在主要是大肠杆菌和酵母细胞，而且这两种细胞都有各自的缺点。”林章凛说，“未来可能要创造出具有特殊用途的多种底盘细胞。”
在他看来，由于我们对于细胞基因组的功能了解依然不够全面，也导致细胞工厂设计上的困难。
另外，现在设计合成途径的能力还是比较弱，精确改造基因组的技术手段也有限，大片段基因的组装不够精确，对现有基因组调控的改造手段也不够好。
孙际宾则表示，筛选具有优良性能的菌株，过去是实验室筛选，现在是计算机模拟设计。但国内对于细胞计算机模拟、分析、整合、设计等领域的研究还不够。
“我们通过测量生命组分、模拟生命过程来理解生命，而创造生命需要设计生命蓝图、合成生命物质、创造生命细胞。在理解生命和创造生命之间却存在巨大的鸿沟。”孙际宾说。
张学礼则表示：“创造新酶，创造新产品，实现从无到有的目的，是相当困难的。”有些化学品微生物不能合成，但存在天然生化反应，科学家的任务就是发现新生化途径，设计新的酶，使微生物能够合成这类化合物。
在他看来，构建技术平台对细胞工厂的研究至关重要。其中，高通量筛选和系统生物学是发现平台，发酵工程和合成生物学是交付平台。
对此，林章凛也提出：“未来细胞工厂的发展依赖于合成生物学，我们应该在国际科学技术竞争的格局下建立相关技术能力，同时发展原创技术，并尽快推进产业化，从而形成科技与产业互相推动的良性循环。”
《中国科学报》 (2013-06-26 第5版 生物周刊)
