新闻背景：近日，厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心（简称“NIDVD”）与世界知名疫苗研发企业赛诺菲巴斯德正式签署合作协议，双方将共同携手致力于通用型流感疫苗的早期研发及相关免疫学研究。
通用型流感疫苗，顾名思义，就是针对变化多端的流感病毒，以不变应万变，用一种疫苗应对不同流感。这一概念是在怎样的背景下提出的？难点在哪？前景如何？
■本报记者 潘锋 王庆
善变的流感病毒
流感是最常见的危及公众健康的疾病之一，可能会诱发严重疾病导致患者住院甚至死亡。接种流感疫苗是其他方法不可替代的最有效的预防流感及其并发症的手段，也是预防流感传播，降低患病率和病死率，减轻医疗负担的最有效途径。
研究发现，流感病毒是一种传染性极强的病毒，主要在流感患者咳嗽或打喷嚏时进行病毒传播。根据世界卫生组织（WHO）的报告，5%～15%的人群在每年流感暴发时会罹患呼吸道感染，并可导致老人、慢性病患者等高风险人群住院或死亡。
赛诺菲巴斯德总裁兼首席执行官夏立维介绍，全球每年的流感流行会导致300万~500万例严重疾病以及25万~50万人死亡，其中发达国家流感相关死亡案例多发生在65岁以上的老年人中。
厦门大学公共卫生学院副院长、研究中心副主任张军对《中国科学报》记者表示，由于流感病毒每个季节都会发生变化，人们即使在前一年曾经感染流感或接种过流感疫苗，也可能会被再次感染，因此，每年接种与流行病毒株相应的流感疫苗才能获有效保护。
虽然科学界为降低流感的发病率和死亡率作了数年的努力，但流感病毒的多变性，使得研究人员每年不得不“费时费力”地根据WHO提供的监测结果研发针对不同流感病毒毒株的疫苗。在此背景下研发一个只要接种一针，就能一劳永逸地“以不变应万变”的通用型流感疫苗便成为全球科学界的一个热门课题。
一项极具挑战的研究
通用型流感疫苗能够同时抵御各种甲、乙型流感病毒株，且无需每年更新或更新频率较低。通用型流感疫苗如果被证实安全有效，将增加抵御流感病毒株的种类，包括与每年疫苗不甚匹配的变异病毒株，并且可以同时为预防季节性流感与流感大流行提供疫苗，通用型流感疫苗预计可对付90%的季节性流感。通用型流感疫苗代表了流感疫苗未来的发展方向，其研发也因此受到各国科学家的青睐。
但赛诺菲巴斯德全球研发负责人韦德坦言，双方的这项合作将是一个非常具有挑战性的科研项目。
韦德介绍，目前世界上有多个高水平研究机构都在开展通用型流感疫苗的研究，但还没有一家获得成功。这是因为一方面流感病毒经过长期的进化已经变得非常“聪明”，病毒毒株每年都会发生变化且其变化规律尚不清楚；另一方面要找到一个“通用”的办法来对付流感，需要采用更新的技术和方法找到流感病毒不变的地方，即它们可能存在的共同的“特性”，针对这些特性或位点研发的通用型流感疫苗将有望实现对流感的以不变应万变。
“研发环节难点很多，首先是如何发现高变异流感病毒中不变的地方，这需要筛选识别不变位置的广谱抗体，并把广谱抗体识别的广谱表位描绘出来。”张军说，“其次是如何将广谱表位表达成功能活性正常的广谱疫苗，这需要对表位进行计算优化和人工改造，逐渐成为一个容易表达又有正常活性的通用疫苗；最后是疫苗性能的评估和临床试验。”
走强强联合之路
对于科研现状，张军表示，根据研究靶标，通用型流感疫苗主要分成两种： M2疫苗和HA疫苗。
据介绍，早期的通用流感疫苗是基于甲型流感病毒离子通道蛋白（M2）展开的。M2是启动流感病毒基因组释放并进入复制的一个关键蛋白，M2疫苗可通过诱导机体产生的抗体来抑制流感病毒的基因组释放，从而使感染宿主细胞的流感病毒无法复制，达到预防病毒感染的效果。
“因为M2存在于全部16种甲型流感病毒中，所以M2疫苗有望成为能够抵御16种甲型流感病毒的通用流感疫苗，是一个较理想的通用流感疫苗研究靶点。”张军说，“但实际研究中，M2疫苗预防病毒感染的效果并不理想，使得基于M2的通用流感疫苗研究逐渐被放弃。”
近年来，随着流感血凝素（HA）广谱中和单抗的筛选成功，基于HA的通用流感疫苗成为一个主要的研究方向。
HA含有球状头部区HA1和柄状茎部区HA2。目前针对HA的广谱中和单抗主要有两类，一类是识别HA1，一类是识别HA2。
HA1是病毒结合细胞受体的位置，在抑制病毒感染细胞中作用直接而高效，因此是一个疫苗首选的靶标，但是HA1具有高度变异性，因此如何发现HA1中不变的位置成为研究通用流感疫苗的关键，这首先需要找到识别不变表位的广谱抗体，因此困难很大。
HA2是病毒与宿主细胞膜融合的区域，通过抑制膜融合能够抑制病毒进入宿主细胞。目前已发现多个HA2广谱单抗能够识别16种甲型流感病毒，甚至是乙型流感，因此基于HA2的通用流感疫苗被认为是一个新的希望。
“至于基于HA2的疫苗和基于HA1的疫苗，谁的效果更好，还有待进一步研究。”张军表示。
张军认为，通用流感疫苗的研发是一个周期漫长的庞大系统工程，研发和产业化应该走强强联合的道路。NIDVD在流感广谱抗体筛选和表位鉴定研究方向具有较强的实力，赛诺菲巴斯德在流感表位的计算优化和展示表达研究中具有较强实力，相信两个团队的结合能够加快通用流感疫苗的研发进程。
《中国科学报》 (2013-04-17 第5版 生物周刊)
