博奥医学检验所耳聋基因芯片筛查实验室
耳聋基因筛查培训会
新生儿血样采集
国家发展改革委副主任张晓强（右三）等听取博奥生物总裁程京（左一）的工作汇报。
北京市卫生局副局长郭积勇（左二）检查北京市新生儿耳聋基因筛查工作进展。
■本报记者 潘锋
耳聋是最常见的出生缺陷之一。为改进新生儿听力筛查技术，提高检出率，减少耳聋残疾发生，作为北京市政府为群众办实事项目之一，2012年4月1日北京市全面启动新生儿耳聋基因筛查工作。本着免费和自愿的原则，近一年来已筛查超过20万新生儿，筛查出耳聋基因突变8744例。这一民生工程在减少出生缺陷，提高人口素质和实现中关村自主创新成果的转化等方面起到了示范全国的作用。
遗传是致聋主因
《2012年中国出生缺陷防治报告》数据显示，听力障碍已成为我国第二大出生缺陷疾病。来自中国听力残疾人群现状及致残原因分析报告称，我国现有残疾人约8296万，其中听力残疾人2780万，居各类残疾之首（33%），耳聋已经成为最常见的出生缺陷之一。研究表明，在所有致聋原因中遗传是导致聋儿出生的主要原因，比例高达60%；另外在大量的迟发性听力下降患者中，亦有许多患者是由自身的基因缺陷致病，或由于基因缺陷和多态性造成对致聋环境因素易感性增加而致病。
在听力残疾者当中，0～6岁听力障碍儿童有80万，我国每年仍有3万左右听障儿童出生。如果加上迟发性耳聋及药物性耳聋患者，每年新增的听障儿童超过6万。由此可见，每年新增聋儿中约有50%没有在新生儿听力筛查中被检测出来，他们多为迟发性耳聋和药物性耳聋。
解放军总医院聋病分子诊断中心戴朴教授介绍说，在我国累计约有30万对已生养聋儿的育龄夫妇面临再次生育选择和生育另一个聋儿的风险。他们需要知道发生耳聋的准确病因，并需要相应的产前诊断技术来确保再次生育成功。对有听力障碍的夫妇进行基因诊断并结合产前诊断，能有效提高遗传性耳聋患儿的检出率，早期发现、早期诊断、早期干预具有聋病易感基因的听力障碍儿童，防止遗传性耳聋患儿的出生，实现在遗传性耳聋家庭不再出生聋儿的目标。同时，新生儿耳聋基因筛查还可以指导临床、提供耳聋防治预警，为正常夫妇提供优生优育指导。
医学研究发现，遗传性耳聋不一定都表现为先天性听力障碍，遗传性耳聋还能以迟发性听力障碍的方式表现出来。迟发性耳聋的特点是：患有迟发性耳聋的人往往有很好的言语能力；迟发性耳聋的过程是渐进的；迟发性遗传性耳聋通常与遗传基因有关。虽然迟发性耳聋不是瞬间发生的，但随着听力损失的加重，仍将会对人们的日常生活、工作和学习产生影响。
专家认为，由于迟发性耳聋具有隐蔽性，传统的检查方法难免会有所遗漏。而耳聋基因检测则可以明确遗传病因，预防迟发性耳聋的发生，保护残留听力，避免听力损伤加重；同时耳聋基因检测还可以在孕前、孕期、新生儿等多个时间段对迟发性耳聋进行干预。并且在青少年聋人中进行相应的基因筛查和诊断，使他们了解自己的致病原因，能够有效地避免和因相同耳聋基因突变致聋异性的结合，从而前瞻性地预防聋——聋传递悲剧的重复发生。
“一针致聋”可避免
抗生素滥用已成为社会关注的一大热点问题。我国7岁以下儿童，因为不合理使用抗生素造成耳聋的数量多达30万，占总体聋哑儿童的比例高达30%至40%。其中，绝大多数的聋儿都是因为在小时候注射链霉素而“一针致聋”，永久失去了听力。
全国聋病分子流行病学调查研究显示，中国聋人群体中4.4％的个体携带线粒体基因突变，在使用以链霉素为代表的氨基糖甙类药物后会引发听力下降，如不能及时获得正确的医学指导，其家人也可能因为使用药物而致聋。有研究发现，线粒体基因A1555G的突变，虽临床表现为药物应用后所致的重度以上的神经性耳聋，但是调查他们的家族必定会发现是一个以母系遗传为特点的突变携带群，而且没有接触耳毒性药物的携带者多为正常。
链霉素等所致的药物性耳聋属于后天、遗传因素和环境因素联合导致的出生缺陷。通过耳聋基因筛查，能在第一时间发现和预警携带药物聋敏感基因的个体，通过为药物聋敏感基因患儿及家人提供用药指导，如终生严格地禁用氨基糖甙类抗生素，可避免药物性耳聋的发生和由此导致的重度听力残疾，“一针致聋”是完全可以避免的。
2011年北京市某医院在接诊样本量不太多的条件下，成功发现1 例药物性耳聋基因突变的携带者，随访这例患者后发现其母亲和母系家族中存在更多的药物性耳聋易感人群，后来在该院的帮助下，使他们远离了“一针致聋”的危险。
基因检测弥补
物理听力筛查不足
目前，我国各省市正在普及采用物理方法来进行新生儿听力筛查，以期在新生儿出生6个月前后确诊先天性聋儿，进而及早采取干预和康复措施，提高聋儿的语言能力，消除融入社会正常生活的障碍。随着新生儿听力筛查工作的逐步推广，受检人群逐年扩大，如北京市每年的检测人数已经接近全年的活产数18 万。但随着听力筛查的逐渐普及，临床也开始发现这一物理筛查方法的不足，如对迟发性耳聋和药物性耳聋的漏检，对部分先天耳聋的确诊需要经过多次的随访，到2 岁前后才能给出确切的结论，不能及早采取干预措施，错过了孩子语言培训的最佳时机，甚至造成由聋致哑的悲剧等。
人类基因组计划极大地推动了遗传性耳聋病因学研究。近年来，国内外科学家通过大量研究发现，大多数遗传性耳聋属于单基因病，自1986年以来，已有60多个耳聋基因被克隆。解放军总医院聋病分子诊断中心自2004年起在国内率先进行了全国性聋病分子流行病学调查，结果显示GJB2 、SLC26A4、线粒体基因是导致中国大部分非综合征性遗传性耳聋的3个最常见的致病基因，通过对以上基因进行检测，可以诊断近80%的遗传性耳聋。这一研究成果也成为在中国开展新生儿聋病易感基因筛查的理论基础。
戴朴认为，耳聋基因检测作为耳科领域出现的新技术、新方法，具有几个重要的特征：一是基因诊断技术可以为一定比例的耳聋患者确定其分子病因，突破了以往非综合征性感音神经性耳聋诊断，只能通过病史和排除法推测病因的限制；二是基因诊断技术可以早于症状以及常规测听技术或影像技术发现耳聋易感人群，从而指导临床引入正确的防治措施；三是基因诊断在部分病例中可以作为常规测听技术或影像技术的替代诊断技术，并满足实现远程诊断的条件；四是基因诊断配合正确的筛查技术和产前诊断可以切实地避免生育聋儿。
耳聋基因检测是弥补物理听力筛查局限性的最有效手段，可以使听力障碍检测提前到新生儿出生后的一周内，基因检测不但可以帮助发现先天性遗传耳聋，同时还可帮助发现携带氨基糖苷类药物敏感基因和迟发聋敏感基因的潜在听障高危患儿，之后通过生活方式提示和用药警示，还可帮助这些潜在听力障碍高危新生儿避免成为聋儿，达到减少迟发性耳聋和药物性耳聋发生，减轻新生儿家庭及社会情感和经济沉重负担的目的。
为防控耳聋提供技术支撑
经过多年努力，2009年解放军总医院聋病分子诊断中心与博奥生物有限公司暨生物芯片北京国家工程研究中心等合作，在获得全国28个省份3500名大规模聋人群体耳聋突变类型和频率的基础上，历时3年研制出了世界上第一个遗传性耳聋基因检测芯片，它是专门针对中国人群遗传性耳聋基因特点开发的分子诊断产品。它的问世使耳聋基因检测成为临床可行的诊断手段，为耳聋残疾从干预救助向预防减残的迈进提供了切实可行的工具。
这一全新的基于中国耳聋人群遗传背景的检测芯片，具有高精度、高效率、高通量、低成本等特点，可同时检测针对重度先天性耳聋、药物性耳聋和大前庭水管综合征的4个基因中的9个突变热点，一次检测只需5小时。2009年晶芯九项遗传性耳聋基因检测试剂盒（微阵列芯片法）获得国家食品药品监督管理局颁发的医疗器械注册证书，成为世界上首个经政府权威部门批准用于临床的遗传性耳聋基因检测芯片。
晶芯九项遗传性耳聋基因检测试剂盒解决了传统基因检测技术价格昂贵、操作复杂、耗时长和检出率低的难题，创新性地将基因扩增技术和基因芯片技术结合起来，对GJB2基因、SLC26A4（PDS）基因、12S rRNA基因和GJB3基因上的9个遗传性耳聋的突变位点同时进行检测，问世以来，其标本采集简便、操作快速、结果准确可靠等特点受到各方高度认可。
中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会主任委员、世界卫生组织防聋合作中心主任韩德民认为，新生儿经过采血之后，在比较短的时间内就可以了解到是否有耳聋基因的携带，这项技术是非常有实际应用价值的。
戴朴教授表示，中国耳聋人群巨大，其中可诊断的遗传性耳聋占有较大比例，把耳聋基因组学研究成果与基因芯片技术相结合，实施新生儿耳聋基因筛查，能有效提高遗传性耳聋患儿的检出率，真正实现对耳聋的早期发现、早期诊断、早期干预。中华医学会耳鼻咽喉头颈外科名誉主任委员杨伟炎认为，耳聋基因诊断理论和技术应用于遗传性耳聋的诊断和预防性筛查，将对中国人聋病的诊断、治疗和预防产生深远的影响。
民生工程 构筑和谐
我国政府一直高度重视新生儿听力筛查。2000年卫生部、中国残联印发了《中国提高出生人口素质、减少出生缺陷和残疾行动计划（2002－2010）》。2004年，卫生部印发《新生儿疾病筛查技术规范》，2010年对该技术规范进行修订并下发。2009年，颁布《新生儿疾病筛查管理办法》，明确将听力障碍列入新生儿疾病筛查范围并提出工作目标。2007年12月，教育部、民政部等八部委联合下发《全国听力障碍预防与康复规划（2007-2015年）》，提出了降低遗传性耳聋和先天性耳聋发病率，预防和减少药物导致耳聋发生等具体目标和措施。
北京市的新生儿听力筛查工作一直都走在全国的前列。1989 年，北京市耳鼻咽喉研究所在北京市儿童医院新生儿科，开展了以听性脑干诱发电位为主要手段的神经听觉检测的系列工作，开创了我国新生儿听力筛查之先河。
2011 年5 月13 日，时任北京市市长郭金龙就“在北京市开展新生儿耳聋基因筛查工作”的报告作出重要指示。2011年3月和8月，北京先后启动实施了“北京市高危人群耳聋基因筛查项目”和“新生儿耳聋基因筛查试点工作”，分别对20839例耳聋残疾人和1375例新生儿进行了相应筛查，共检测出耳聋基因突变携带者近3000人。试点工作证明，新生儿耳聋基因筛查项目可行、可靠，适合全面推广。各参与单位也一致认为：该项目是利国利民、造福百姓的好事，具备了可靠的检测技术和结果、可行的环境和基础，已经具备在北京全面开展新生儿耳聋基因筛查的条件。
2012年4月1日，按照北京市政府有关《推动国家重大科技成果博奥生物芯片产业化及开展我市新生儿耳聋基因筛查示范应用项目实施方案（送审稿）》的决定，北京启动“新生儿耳聋基因筛查工作”，这一工作也是2012年北京市为群众办实事项目之一，北京也由此成为全球第一个实现全市范围新生儿耳聋基因筛查的城市。
北京新生儿耳聋基因筛查工作由首都医科大学附属北京同仁医院、解放军总医院、首都医科大学附属北京儿童医院、北京大学第三医院、中国聋儿康复研究中心、北京协和医院、博奥医学检验所等七家单位共同承担。在北京市卫生局的统筹计划和管理下，北京市新生儿耳聋基因筛查项目在北京共建立了7个完全符合临床检测规范的高水平高通量基因检测实验室，培训了142名临床基因检测技术人员，以及60名医学遗传学咨询人员，同时也提高了新生儿疾病筛查助产人员的操作规范。截至2013年2月22日，共采集到205331人份新生儿血片，七家筛查单位已完成检测192164人份血片的检测，筛查出九项耳聋基因突变8744例，阳性检出率4.55%，其中筛查出药物敏感个体522例，药物敏感个体检出率2.72‰。
韩德民认为，国家和政府从民生的角度能够出台这样一个基因筛查的惠民政策，是对社会负责任的一种表现。现在我们需要做的是要做更多这样的宣传，让千家万户了解这样先进的基因筛查项目，使他们能接受这样的项目、配合这样的项目，能够在整个社会知晓的情况下圆满完成这项工作。
除北京外，2012年，成都和大连等城市也都将新生儿耳聋基因筛查和听力残疾人耳聋基因筛查作为政府为百姓办实事工程或民生工程加以实施。其中成都市已筛查11260名聋人，筛查出九项遗传性耳聋基因突变1314例，阳性检出率11.67%，其中纯合及单基因复合282例，药物性耳聋370例。同时，成都市还筛查了6569例新生儿，筛查出九项遗传性耳聋基因突变193例，其中药物易感个体17例，药物敏感个体检出率2.6‰。
大连市已经筛查了6488名聋人，筛查出九项遗传性耳聋基因突变1435例，阳性检出率22.12%，其中药物性耳聋207例。
投入小 收益大
听力障碍严重损害了人的听觉言语功能，影响到人们的身心健康、生活质量。按照临床统计和研究的结果计算，北京市每年大约新增近1000名聋儿（包括0~7岁之间的儿童），同时还存在6000名左右的药物性耳聋高风险人群。卫生经济学专家推算，政府对每个聋人一生的公共卫生支出高达70多万元。因此，及早发现、及早干预和预防耳聋发生，将会极大地减轻政府、社会和残疾人家庭的经济压力，促进和谐社会建设。
通过分析2012年北京市新生儿耳聋基因筛查所得到的数据发现，耳聋基因筛查可用较少成本和投入获得较好效果。对2012年20万新生儿耳聋基因筛查进行的成本效果和成本效益分析显示，筛查投入约1亿元，可避免损失1971.27个健康寿命年，可多挽救19928.34个劳动年，可为社会减少经济损失9.4亿元（94171.12万元）。如不筛查，挽救一个劳动年需付出5.45万元，而筛查只需支付0.48万元。从成本效益角度分析，筛查的效益成本比率为7.27∶1，即投入1元，可获得7.27元的收益。说明耳聋基因筛查具有较高的成本效益。
筛查可以减少本代儿童和母系家族成员发生耳聋的风险，并可避免其后代耳聋。今年北京在约22万新生儿中预计将筛查出580名药物性耳聋易感新生儿，通过对这些新生儿和其母系家族成员开展用药指导和预警，可避免这些儿童因用药不当导致耳聋，还可减少来自其母系家族成员中的800多人发病。同时，在筛查出的8000多名GJB2和PDS基因突变携带者中，还可避免其后代约200余人发生耳聋。
新生儿耳聋基因筛查可做到对先天性遗传性耳聋新生儿的早发现、早干预，减少了康复成本，起到“康复一人，幸福三代”的效果，有利于降低疾病经济负担，促进社会和谐。新生儿耳聋基因筛查还可发现耳聋的高危人群，明确耳聋防治工作的重点和方向，为政府“减少出生缺陷、提高人口素质”决策提供科学依据，通过耳聋遗传和婚育咨询，为减少聋儿的出生提供可靠依据。专家认为，北京市政府推行的新生儿耳聋基因筛查，具有较高成本效果和成本效益，投入小，收益大，并将对整体国民素质的提高起到重要作用。
北京作为全球第一个大规模开展新生儿耳聋基因筛查以及将听力筛查和基因筛查联合应用的城市，为国内外新生儿耳聋筛查提供了一个可借鉴的全新模式。北京市新生儿耳聋基因筛查工作的实践说明，随着医学诊疗新技术的不断发展，政府应对和减少出生缺陷的工作模式正在由被动转为主动，从扶残助残发展为防残减残，这一经验也必定会为中国其他省市以及世界各国的耳聋防治规范提供有益的和可借鉴的示范。
创新是北京精神“爱国、创新、包容、厚德”的精髓。北京市政府大力推动国家重大科技成果产业化，在国内率先实施新生儿耳聋基因筛查。该项目作为2012年北京市政府为民办实事的35项工程之一，再次完美诠释了科技创新引领民生福祉的北京精神。
《中国科学报》 (2013-03-06 第8版 专题)
