作者:李勤 来源:中国科学报 发布时间:2012-8-28 5:33:3
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青蒿素产业的“鸡下蛋”和“蛋孵鸡”困局

 
用于提取青蒿素的黄花蒿 图片来源:互动百科网站
 
近日,上海交大宣布该校教授张万斌领衔的科研团队使用常规化学合成方法首次实现了抗疟药物青蒿素的高效人工半合成,使青蒿素可以实现大规模工业化生产。这也是全球第一例用常规化学方法实现青蒿素的高效人工半合成。
 
早在2012年1月,德国一个研究小组宣布推出一种从“废料”中取材合成抗疟药物青蒿素的方法。从植物中提取青蒿素时,通常会产生大量含有青蒿酸的废料,而青蒿酸与青蒿素在分子结构上较为接近。研究人员在实验室中利用光反应器能由青蒿酸快速合成青蒿素。
 
上海交大的创新之处在于,研究人员找到一种特定催化剂,将青蒿酸还原后所得到的二氢青蒿酸经过一个无须光照的常规合成途径,可方便高效地得到过氧化二氢青蒿酸。然后,经氧化重排可高收率地得到青蒿素。该方法合成路线短,收率接近60%,合成效率高。(李勤)
 
专家点评:
 
广州中医药大学教授曾庆平:
 
青蒿素是从中草药黄花蒿(习惯称青蒿)中提取的一种具有抗疟功效的倍半萜内酯过氧化物,其高生物利用度水溶性化学衍生物青蒿琥酯、蒿甲醚及其复方已被列入世界卫生组织发布的《基本药品目录》。我国云贵川地区盛产野生青蒿,近年来又兴起了大面积青蒿人工种植的热潮。
 
青蒿分布地域非常狭窄,青蒿素含量普遍偏低,中国以外的国家或地区分布的野生青蒿因青蒿素产量太低而没有商业开发价值,无法满足全球抗疟药市场的采购需求,导致非洲广大疟区的大量疟疾病人没有充足的抗疟药供应。
 
如果把天然青蒿合成青蒿素的过程比喻为“母鸡孵蛋(生小鸡)”,那么采用化学方法半合成青蒿素就相当于把“蛋”从“母鸡”肚子底下拿出来放入人工孵箱里“孵化”出“小鸡”。有人会问:为什么不直接搞人造“鸡”呢?也就是为什么不直接合成青蒿素呢?
 
其实,早在上世纪80年代初期,中国科学院上海有机化学研究所的周维善小组就在实验室完成了青蒿素的全化学合成,但因为化学合成的成本太高,上生产线很不划算。还有就是化学合成周期长,而且工艺复杂,尤其是引入过氧基团的光氧化或化学氧化的产率不理想。因此,这样的成本太高了。
 
从经济效益上考虑,还是离不开“鸡下蛋”和“蛋孵鸡”两个阶段,作为“蛋”的青蒿素前体(如青蒿酸)只能靠作为“鸡”的青蒿下出来。不过,国外有人早就想到了搞人造“蛋”的点子,就是利用基因工程的方法在微生物体内合成青蒿酸。他们把青蒿素合成基因逐一导入大肠杆菌或酵母细胞中,然后利用发酵罐培养菌体就能大量生产青蒿酸。
 
以美国伯克利加州大学Keasling小组多年的研究成果为基础,Amyris Biotechnologies公司不仅用遗传修饰的大肠杆菌及酵母生产出青蒿酸,而且以化学催化法将青蒿酸转化成青蒿素,目前正在紧锣密鼓地加快由微生物来源的青蒿酸化学半合成青蒿素的产业化进程。
 
无论是德国马普研究所Seeberger团队还是我国上海交大张万斌团队,他们的研究工作所解决的都只是“蛋”的“孵化”问题,也就是如何将青蒿酸高效率地转变成青蒿素,并不涉及“蛋”的来源。至于究竟是采用天然“蛋”还是人造“蛋”,归根结底还是成本说了算。前者是直接从大田种植的青蒿植株体内提取青蒿酸,后者是从发酵罐培养的基因工程微生物中分离青蒿酸。
 
大家知道,从青蒿中提取青蒿素时,青蒿酸实际上是无用的“废料”。若能将废物利用并变废为宝,则无形中降低了青蒿素的生产成本。从这个意义上来说,上海交大利用具有自主知识产权的新技术将青蒿酸转化成青蒿素应该具有很强的市场竞争力,这一单纯的化学催化步骤当然可以实现工业化生产规模。
 
青蒿中存在高双氢青蒿酸与高青蒿素的“双高”品系(双氢青蒿酸化学型)和高青蒿酸与低青蒿素的“一高一低”品系(青蒿酸化学型)。在收获期,无论何种青蒿化学型,青蒿叶片中的双氢青蒿酸含量都比青蒿素含量高15~20倍。由此可见,利用青蒿酸或双氢青蒿酸的化学转化反应生产青蒿素大有潜力可挖。
 
如果我国的生产企业利用青蒿素提取后剩下的“下脚料”生产青蒿素,那么因为成本较低可能具有较强的市场竞争优势。但是,若准备以微生物生产的青蒿酸作为原料合成青蒿素,则恐怕会遭遇国外的重重专利壁垒,因为他们几乎已将全部青蒿素合成有关的基因都申请了专利保护。
 
可能还有人会问:为什么不能让微生物全合成青蒿素呢?这正是困惑全世界科学家的最大难题,因为青蒿素生物合成需要青蒿“腺状毛囊”(glandular trichome)提供特有的油相疏水环境,并且需要单线态氧的催化,而现有的任何一种微生物都无法模拟这样独特的生化微环境。
 
因此,到目前为止,国内外人工合成青蒿素的方法仍然是生物与化学相结合的半合成法,即所谓“两步法”,而要实现青蒿素的“一步法”全生物合成或全化学合成,并完全实现工厂化生产,估计还有很长的路要走。
 
《中国科学报》 (2012-08-28 B2 生物)
 
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