作者:Ming Li等 来源:《科学》 发布时间:2021/1/25 10:25:40
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解开癌细胞“能量工厂”的百年难题

 

2021年是一项基本发现的百年纪念,这项发现在每一本生物化学教科书中都有讲授。1921年,德国医生奥托·瓦尔堡观察到癌细胞以一种奇怪的低效方式从葡萄糖中获取能量:癌细胞不用氧气“燃烧”葡萄糖,而是像酵母一样进行发酵。这种不依赖氧的过程发生得很快,但葡萄糖中的大部分能量没有被利用。

多年来,人们提出各种各样的假说解释瓦氏效应,包括癌细胞具有线粒体缺陷,因此不能控制葡萄糖的燃烧,但这些解释都经不起时间的考验。

现在,基于大量的基因和生物化学实验,免疫学家Ming Li领导的斯隆—凯特琳研究所一支研究团队给出了一个答案,将其归结为瓦氏新陈代谢和强大的酶(PI3激酶)在细胞中活动之间的联系。相关成果近日发表于《科学》。

“PI3激酶是一个关键的信号分子,其功能几乎像细胞代谢的总指挥。”Li说,“大多数耗能的细胞事件,包括细胞分裂,只有当PI3激酶发出信号时才会发生。”

随着细胞向瓦氏代谢转移,PI3激酶的活性增加,进而增强了细胞分裂的“决心”。这类似于总司令的“扩音器”。

这一发现修正了生物化学家普遍认为的观点,即新陈代谢是细胞信号传递的次要环节。他们还认为靶向代谢可能是阻止癌症生长的有效方法。

该团队研究了免疫细胞的瓦氏代谢——免疫细胞也依赖这种看似低效的代谢形式。当免疫细胞被警告存在感染时,一种被称为T细胞的特定细胞从典型的需氧代谢形式转变为瓦氏代谢,因为它们的数量不断增加,并增强了抵抗感染的机制。

控制此转变的关键“开关”是一种被称为乳酸脱氢酶A(LDHA)的酶,该酶是响应PI3激酶信号传导而成的。由于这种转换,葡萄糖仅保持部分分解,并且细胞的胞质溶胶中会迅速产生称为ATP的细胞能量。相反,当细胞使用氧燃烧葡萄糖时,部分分解的分子到达线粒体,并在那里进一步分解,从而延迟生成ATP。

团队发现,在小鼠体内,缺乏LDHA的T细胞不能维持PI3激酶的活性,因此不能有效抵抗感染。这意味着这种代谢酶控制着细胞的信号活动。

与其他激酶一样,PI3激酶依赖ATP发挥作用。由于ATP是瓦氏代谢的净产物,因此在瓦氏代谢和PI3激酶活性之间建立了一个正反馈回路,确保PI3激酶的持续活性,从而确保了细胞分裂。

至于为什么激活的免疫细胞会优先采用这种代谢方式,Li怀疑这与细胞需要快速产生ATP来加速细胞分裂和对抗感染的机制有关。正反馈回路确保了一旦这个程序启动,就会一直持续到感染被根除。

Li表示,PI3激酶是癌症中最活跃的信号途径之一。与免疫细胞一样,癌细胞可能利用瓦氏代谢来维持这种信号通路的活性,从而确保其持续生长和分裂。研究结果提出了一种有趣的可能性,即通过阻断LDHA的活性抑制癌细胞的生长。(来源:中国科学报 王方)

相关论文信息:http://doi.org/10.1126/science.abb2683

 
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