作者:陈跃军等 来源:《细胞—干细胞》 发布时间:2020/9/25 11:36:34
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新研究助力神经系统疾病治疗

 

女娲补天

寓意为通过移植干细胞来源的神经细胞,特异性修复大脑中受损神经环路,重塑神经功能 

中国科学院脑科学与智能卓越创新中心供图

以“静止性震颤、运动迟缓”等为主要症状的帕金森氏病和中风、脑外伤引起的很多神经系统疾病一样,是因脑内神经元的丢失和神经连接的破坏导致神经功能障碍。由于成年哺乳动物大脑神经再生能力有限,因此缺乏有效治疗手段。我国科学家的一项最新研究成果或将为神经系统疾病的治疗带来新思路。

中国科学院脑科学与智能卓越创新中心陈跃军研究员团队与复旦大学附属儿科医院周文浩/熊曼研究团队、美国威斯康辛大学张素春研究团队合作,通过解析帕金森病模型鼠脑内移植的人多巴胺能神经元重构的神经环路,发现移植干细胞来源的神经细胞可以特异性修复成年脑内受损的黑质—纹状体环路,改善帕金森病模型动物的行为学障碍。相关成果北京时间2020年9月22日深夜,在线发表于《细胞·干细胞》。

神经元是大脑的基本功能单元,我们脑内有上千种不同类型的神经元,神经元之间形成复杂而精确的网络连接(神经环路),是我们感知世界、思考和行为的基础。对于神经元丢失导致神经连接破坏和神经功能受损的疾病,通过脑内移植干细胞来源的神经细胞,替代脑内丢失的神经细胞的功能(干细胞治疗),是潜在的治疗措施之一。神经系统疾病干细胞治疗的关键是对受损神经环路的修复和功能重建,然而脑内神经元之间精确的网络连接是在发育过程中逐渐形成的,涉及复杂的神经纤维生长导向的机制。

“在成年疾病脑环境中,移植的神经细胞能否长出神经纤维,桥接‘失联’的上游和下游脑区、进而修复受损的神经环路?修复作用是移植细胞随机整合的结果还是特异性的修复?”   陈跃军表示,为了解决这些神经系统疾病干细胞治疗领域的关键问题,研究团队以帕金森氏病为模型,对成年脑内移植干细胞来源的神经细胞修复受损神经环路的可行性和机制开展了研究。

导致帕金森氏病患者运动功能障碍的原因是大脑黒质脑区的多巴胺能神经元进行性丢失、破坏黒质脑区至纹状体脑区神经连接,进而造成纹状体内多巴胺分泌不足。“纹状体是调控自主运动和奖赏的关键脑区,纹状体神经元的正常功能依赖于其接受的多巴胺能神经支配。因此需要移植的多巴胺能神经细胞投射特异性到纹状体、支配纹状体神经元,才能实现受损环路的功能修复。”陈跃军解释说。

在这项研究中,研究人员把遗传学标记的人多巴胺能神经元移植到帕金森氏病模型鼠受损的黒质脑区。研究发现,黒质脑区移植的人多巴胺能神经元长出大量神经纤维,沿着内源黒质—纹状体神经连接相似的路径,特异性地生长并延伸到其内源靶区域—纹状体,和纹状体神经元形成神经连接,并且绝大部分神经纤维都投射到了纹状体。

“可以逆行标记和目的神经元形成突触联系的上游神经元,这是狂犬病毒的特点。”   研究人员进一步通过遗传学技术和狂犬病毒介导的示踪技术,追踪了黒质移植的人多巴胺能神经元接受的上游神经支配,发现移植的人多巴胺能神经元接受与内源黒质多巴胺能神经元相似的神经支配。研究表明,帕金森病模型小鼠脑内移植的人多巴胺能神经元特异性的修复和重建了受损的黒质—纹状体神经连接,并且其结构和功能与内源神经连接高度一致。

通过行为学检测,研究人员发现,移植细胞重建的神经功能连接介导了模型小鼠行为学的恢复。“神经修复的过程伴随了疾病症状的改善。帕金森病模型小鼠功能障碍在细胞移植后3到4个月运动开始出现改善,5到6个月得到明显改善。” 陈跃军说。

这项研究表明,成年脑内受损的神经连接可以通过移植干细胞来源的神经细胞实现结构和功能上的修复,重塑神经功能。此外,不同类型的神经细胞对环路的修复作用是不同的,对于不同类型神经元丢失造成的神经系统疾病,需要有针对性的移植特定的神经细胞进行环路修复和治疗。

专家认为,这些发现为脑损伤和神经退行性疾病的治疗提供了新的思路和理论基础。“希望我们的研究成果对帕金森氏病患者而言是一个福音。”陈跃军说,“由于人和小鼠的巨大差异,下一步我们将利用大动物模型进一步验证干细胞来源的中脑黒质多巴胺能神经元对帕金森氏病模型猴的治疗作用,评估其长期疗效和潜在副作用。此外,我们也同时在开发针对其他神经环路破坏导致神经功能受损的脑疾病干细胞治疗技术。”(来源:中国科学报 何静)

相关论文信息:https://doi.org/10.1016/j.stem.2020.08.014

 
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