作者:曲静等 来源:《核酸研究》 发布时间:2020/5/21 18:01:47
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ZKSCAN3可延缓人干细胞衰老

 

ZKSCAN3是具有SCAN结构域的锌指蛋白家族成员之一,曾被报道作为转录调节因子抑制自噬相关基因的表达。然而目前国际上关于ZKSCAN3的研究主要基于肿瘤细胞系及模式动物,其在正常人类干细胞等二倍体细胞中的生物学功能尚不明确。

5月19日,中国科学院动物研究所曲静研究组、刘光慧研究组及中国科学院北京基因组研究所张维绮研究组合作,在Nucleic Acids Research杂志在线发表最新研究成果。该研究首次报道ZKSCAN3通过自噬非依赖性的方式延缓人干细胞衰老。机制方面,ZKSCAN3能通过稳固细胞核膜蛋白与异染色质的相互作用,从而增强基因组稳定性并抑制重复元件表达。

在该项研究中,研究人员首先发现ZKSCAN3在人类早衰症间充质干细胞、复制性衰老间充质干细胞,以及老年个体分离的原代间充质干细胞中均呈现出下调表达,暗示着ZKSCAN3与衰老调控的潜在联系。进而利用CRISPR/Cas9介导的基因编辑技术和干细胞定向诱导分化技术,研究人员首次获得了靶向敲除ZKSCAN3的人胚胎干细胞和间充质干细胞。尽管ZKSCAN3的缺失不影响人胚胎干细胞的自我更新和分化,但ZKSCAN3敲除的人间充质干细胞则表现为加速衰老的表型。

研究人员进一步通过整合相互作用蛋白质谱、染色质免疫共沉淀测序、染色质可及性测序、DNA腺嘌呤甲基转移酶互作测序及RNA测序等多层次组学分析,发现ZKSCAN3能与核膜蛋白和异染色质蛋白相互作用。ZKSCAN3的缺失导致人间充质干细胞中核膜蛋白同基因组相互作用减弱、异染色质丢失、基因组重复元件转录水平升高,最终诱发人间充质干细胞衰老。值得注意的是,过表达ZKSCAN3或通过CRISPRa系统激活内源ZKSCAN3表达均可延缓人间充质干细胞衰老。

该研究首次揭示了ZKSCAN3作为表观调控因子,调控人干细胞稳态并抑制其衰老的新功能与新机制。这一发现拓展了人们对锌指蛋白家族新功能的认知,加深了对衰老表观遗传机制的理解,并为延缓干细胞衰老、防治衰老相关疾病提供了重要的线索和思路。(来源:中国科学报 张晴丹)

相关论文信息:https://doi.org/10.1093/nar/gkaa425

 
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