近日，美国加州大学圣迭戈分校付向东团队发现，剪接激酶SRPK1催化鱼精蛋白磷酸化从而起始受精卵母细胞中父本基因组的重编程。这一研究成果于2020年3月12日在线发表在国际学术期刊《细胞》上。

据研究人员介绍，在精子形成过程中，父本基因组会用鱼精蛋白对组蛋白进行大量置换，从而包裹进精子。

鱼精蛋白是一类由组蛋白进化而来的富含精氨酸的小核蛋白，相对于常规组蛋白，鱼精蛋白带有更强的正电荷，因此其与DNA具有更强的结合能力。

而在受精之后，这一过程将被强烈逆转，即用母源组蛋白替换包裹精子DNA的鱼精蛋白，这对于父本基因组重编程和随后的激活至关重要。

但是，人们对于这一基本过程如何启动和监管了解甚少。

研究人员发现，先前表征的剪接激酶SRPK1通过催化鱼精蛋白的位点特异性磷酸化来启动这一生命周期事件，从而触发受精卵母细胞中鱼精蛋白与组蛋白的交换。

有趣的是，鱼精蛋白经历了依赖于DNA的相变，转变为凝胶状浓缩物，而SRPK1介导的磷酸化可能有助于打开这样的结构，从而增强被核质蛋白（NPM2）释放的鱼精蛋白，并使HIRA募集用于H3.3聚集。

值得注意的是，转座酶可及的染色质测序（ATAC-seq）分析的全基因组测定显示，精子和MII卵母细胞中的选择性染色质可及性在很大程度上以鱼精蛋白磷酸化依赖性的方式在早期的原核中被消除，这表明SRPK1催化的磷酸化引发了两个亲本基因组中高度同步的重组程序。

因此，这些结果表明，受精后母源SRPK1能够能够磷酸化父源基因组鱼精蛋白从而启动父本基因组重编程，而鱼精蛋白磷酸化位点的突变则会抑制组蛋白置换过程。

这为相关人类不孕症提供了新的视角与潜在治疗靶点。

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付向东，美国加州大学圣迭戈分校细胞与分子医学教授。其实验室一直专注于基因表达的转录后调控研究，聚焦mRNA选择性加工的机制、调控和生物学后果。（据加州大学圣迭戈分校网站）

附：英文原文

Title: Initiation of Parental Genome Reprogramming in Fertilized Oocyte by Splicing Kinase SRPK1-Catalyzed Protamine Phosphorylation

Author: Lan-Tao Gou, Do-Hwan Lim, Wubin Ma, Brandon E. Aubol, Yajing Hao, Xin Wang, Jun Zhao, Zhengyu Liang, Changwei Shao, Xuan Zhang, Fan Meng, Hairi Li, Xiaorong Zhang, Ruiming Xu, Dangsheng Li, Michael G. Rosenfeld, Pamela L. Mellon, Joseph A. Adams, Mo-Fang Liu, Xiang-Dong Fu

Issue&Volume: 2020-03-12

Abstract: The paternal genome undergoes a massive exchange of histone with protamine for compactioninto sperm during spermiogenesis. Upon fertilization, this process is potently reversed,which is essential for parental genome reprogramming and subsequent activation; however,it remains poorly understood how this fundamental process is initiated and regulated.Here, we report that the previously characterized splicing kinase SRPK1 initiatesthis life-beginning event by catalyzing site-specific phosphorylation of protamine,thereby triggering protamine-to-histone exchange in the fertilized oocyte. Interestingly,protamine undergoes a DNA-dependent phase transition to gel-like condensates and SRPK1-mediatedphosphorylation likely helps open up such structures to enhance protamine dismissalby nucleoplasmin (NPM2) and enable the recruitment of HIRA for H3.3 deposition. Remarkably,genome-wide assay for transposase-accessible chromatin sequencing (ATAC-seq) analysisreveals that selective chromatin accessibility in both sperm and MII oocytes is largelyerased in early pronuclei in a protamine phosphorylation-dependent manner, suggestingthat SRPK1-catalyzed phosphorylation initiates a highly synchronized reorganizationprogram in both parental genomes.

DOI: 10.1016/j.cell.2020.02.020

Source: https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30164-1