作者:Magnus Ingelman-Sundberg et al. 来源:Human Genomics 发布时间:2018/7/12 16:57:11
选择字号:
基于个人全基因组序列的精准用药

论文题目:Integrating rare genetic variants into pharmacogenetic drug response predictions

期刊:Human Genomics

作者:Magnus Ingelman-Sundberg et al.

发表时间:2018/5/25

数字识别码:10.1186/s40246-018-0157-3

原文链接:https://humgenomics.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40246-018-0157-3?utm_source=Other_website&utm_medium=Website_links&utm_content=DaiDen-BMC-Human_Genomics-Biology-China&utm_campaign=AJL_USG_BSCN_DD_HG

精准用药有可能改变药物治疗和患者的生活。最近在Human Genomics中发表的一项研究让我们更接近实现这种可能。在本文中,作者讨论了DNA测序如何与新的计算变异评估方法相结合,以改善对个体患者药物代谢和反应的预测。

药物反应和副作用的风险在药物吸收、分布、代谢和排泄等方面受到个体间先天和后天遗传变异性的影响。这导致了不同受试者对药物的反应以及遭受副作用程度存在巨大差异。

迄今为止,常见基因变异的药物基因生物标记已被用作药物开发和临床中的工具,用于病人分层和预测个体患者对特定药物的代谢和反应。然而,基因的变异性远高于这些生物标记所能预测的范围。

这在一项针对双胞胎的研究中得到了证实,该研究表明两种不同常用处方药的药代动力学中只有40-45%的遗传变异可以通过已知的常见突变来解释。我们和其他人的研究表明,患者特有的罕见突变是这种未知遗传变异性的重要原因,并可能解释个体间药物反应差异的20-40%。

因此,我们需要一种能够更全面地利用患者遗传信息的工具,以进一步个性化药物治疗。这种方法应主要考虑能够影响特定患者中某种药物代谢和应答的所有突变,因此需要患者基因组组成的相关信息。

虽然新测序方法的建立和测序成本的迅速下降大大减小了这种方法的技术障碍,但主要问题是如何将这些信息转化为具体的临床建议。我们该如何知道数百个已鉴定的突变中,哪些突变导致了功能变异并且对于特定的药物治疗很重要?

在最近发表于Human Genomics的一篇文章中,我们分析了208个不同基因(药物基因)的序列差异,这些基因影响药物代谢、运输和反应的差异性。通过分析来自60,000多人的外显子组测序数据,我们发现药物基因的组成高度复杂,每个个体平均具有41个功能突变,其中罕见突变占11%。

罕见突变的相对重要性具有高度的基因和药物特异性。尽管某些基因的功能变异受少数高频突变的控制,但在一半以上药物基因中,罕见突变代表了全部的遗传变异性。在此并没有对调控区域相关突变进行分析,据细胞色素基因估计这部分突变约占等位基因突变数量的1-2%。

突变产生的功能影响通过一种计算预测框架来进行分析,该框架专为药物基因而设计,通过分析高质量实验数据寻找药物基因突变,灵敏度和特异性可达90%以上。

使用五种不同的常用处方药物,我们发现罕见的外显子突变能够引起不明原因个体间代谢差异中很大的一部分。重要的是,这些分析表明下一代测序方法与计算变异分析可以完善个性化的药物反应预测,并促进临床试验中的相关测试。

总之,显而易见我们可以相当精确地预测药物基因突变的作用,从而针对某种药物治疗在考虑到所有相关基因的基础上进行个性化评分。基因功能评分应涵盖每个基因中的所有功能性突变,而不仅仅是单核苷酸变异。重要的是,结合基因功能评分和其他患者特异性因素,我们可以在药物选择和剂量方面制定最有益的治疗方案。

我们期望在未来可以预先获得测序数据,以便于临床使用。这将使药物治疗更加安全有效,改善公众健康,并降低药物治疗的社会成本。

摘要:

Background

Variability in genes implicated in drug pharmacokinetics or drug response can modulate treatment efficacy or predispose to adverse drug reactions. Besides common genetic polymorphisms, recent sequencing projects revealed a plethora of rare genetic variants in genes encoding proteins involved in drug metabolism, transport, and response.

Results

To understand the global importance of rare pharmacogenetic gene variants, we mapped the variability in 208 pharmacogenes by analyzing exome sequencing data from 60,706 unrelated individuals and estimated the importance of rare and common genetic variants using a computational prediction framework optimized for pharmacogenetic assessments. Our analyses reveal that rare pharmacogenetic variants were strongly enriched in mutations predicted to cause functional alterations. For more than half of the pharmacogenes, rare variants account for the entire genetic variability. Each individual harbored on average a total of 40.6 putatively functional variants, rare variants accounting for 10.8% of these. Overall, the contribution of rare variants was found to be highly gene- and drug-specific. Using warfarin, simvastatin, voriconazole, olanzapine, and irinotecan as examples, we conclude that rare genetic variants likely account for a substantial part of the unexplained inter-individual differences in drug metabolism phenotypes.

Conclusions

Combined, our data reveal high gene and drug specificity in the contributions of rare variants. We provide a proof-of-concept on how this information can be utilized to pinpoint genes for which sequencing-based genotyping can add important information to predict drug response, which provides useful information for the design of clinical trials in drug development and the personalization of pharmacological treatment.

阅读论文原文,请访问https://humgenomics.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40246-018-0157-3?utm_source=Other_website&utm_medium=Website_links&utm_content=DaiDen-BMC-Human_Genomics-Biology-China&utm_campaign=AJL_USG_BSCN_DD_HG

期刊介绍:Human Genomics is a peer-reviewed, open access, online journal that focuses on the application of genomic analysis in all aspects of human health and disease, as well as genomic analysis of drug efficacy and safety, and comparative genomics.

Topics covered by the journal include, but are not limited to: pharmacogenomics, genome-wide association studies, genome-wide sequencing, exome sequencing, next-generation deep-sequencing, functional genomics, epigenomics, translational genomics, expression profiling, proteomics, bioinformatics, animal models, statistical genetics, genetic epidemiology, human population genetics and comparative genomics.

2017 Journal Metrics

Citation Impact

3.500 - 2-year Impact Factor

3.432 - 5-year Impact Factor

0.686 - Source Normalized Impact per Paper (SNIP)

(来源:科学网)

 
 
 
特别声明:本文转载仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本网站观点或证实其内容的真实性;如其他媒体、网站或个人从本网站转载使用,须保留本网站注明的“来源”,并自负版权等法律责任;作者如果不希望被转载或者联系转载稿费等事宜,请与我们接洽。
 
 打印  发E-mail给: 
    
 
以下评论只代表网友个人观点,不代表科学网观点。

 
相关新闻 相关论文

图片新闻
科学家完成太阳风迄今最佳研究 觐见“黑洞之王”
这只小兽耳朵有大“玄机” 新型头盔 更好防护
>>更多
 
一周新闻排行 一周新闻评论排行
 
编辑部推荐博文
 
论坛推荐