作者:David Hackam 来源:《科学—转化医学》 发布时间:2018/12/27 12:49:09
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科学家摸清早产儿肠病病因

图片来源:David Hackam

美国科学家在12月12日出版的《科学—转化医学》杂志上发表的一篇报告中称,他们通过使用坏死性小肠结肠炎(NEC,一种潜在的致命疾病,会导致早产婴儿出现肠道坏死)小鼠模型,发现了这种疾病在分子层面的致病原因,且与脑损伤相关。依靠这一发现,研究人员将可以与研究脑部炎症的科学家共同努力,找出能够逆转小鼠脑损伤的潜在药物。

David Hackam是约翰斯·霍普金斯大学的儿童外科主任及外科、儿科和分子生物学教授。他说:“此前对于导致NEC的原因还没有明确的认识,针对严重病例的唯一解决方法就是通过手术切除婴儿坏死的肠道。但幸存的NEC患者仍存在包括严重认知障碍在内的后遗症。这个问题直到最近才取得突破。”

虽然新生儿NEC的确切原因尚不清楚,但科学家已经知道这种疾病会出现在喂食配方奶粉、遭受细菌感染等压力因素的早产儿身上。因此,研究小组开发了一种NEC小鼠模型,将新生小鼠与母鼠分开并喂食配方奶粉,每天两次将它们置于低氧室中作为压力源,持续4天。同时,为了确保这些小鼠携带与患儿相同的病菌,研究人员会向其喂食患有严重NEC婴儿的粪便。根据Hackam的说法,这些小鼠不仅会出现NEC,它们的大脑也会出现与人类相同的损伤,在老年时也会出现脑功能受损。目前,他们正在了解导致这些小鼠患上NEC相关脑损伤的原因。

在这项研究中,他们首先研究了这些NEC小鼠大脑中的免疫细胞(即所谓的小胶质细胞)是否被激活,如果被激活意味着存在某种炎症。结果是小胶质细胞的确被激活了。其他的研究还显示出,一种叫做TLR4的蛋白质与肠道内的细菌相结合,也可以激活大脑中的小胶质细胞。于是研究人员通过基因工程改造了小鼠,让小胶质细胞不含TLR4,然后再让这些小鼠患上NEC。结果显示,这些小鼠没有发生与NEC相关的脑损伤,这表明TLR4是这种损伤的原因。

接下来,该研究团队希望了解这种肠道疾病中的什么物质会导致脑损伤。他们之前的研究表明,肠道中也存在TLR4蛋白。Hackam表示,胚胎发育期间的肠道会出现很高水平的TLR4,但婴儿足月诞生后就会下降。相反,早产儿肠道中的TLR4会保持高水平状态。

NEC患儿肠道中的TLR4导致细胞释放出另外一种蛋白质HMGB1。该团队通过基因工程让小鼠体内缺乏HMGB1,然后让其患上NEC。这些小鼠大脑中小胶质细胞的含量比患有NEC且未进行基因工程改造的小鼠少,这意味着发炎肠道中的TLR4所产生的HMGB1,的确是NEC相关脑损伤的原因。

Hackam说:“我们学校的一个最大优势在于拥有不同领域的优秀学者。我于2014年来到这里,Sujatha Kannan是我最初结识的同事之一。他那时正在研究兔子的脑损伤。他们最近的成果显示可以为兔脑进行一种防止脑瘫的抗癌治疗。”所以二人决定合作,看看这种方法是否适用于患有NEC的老鼠。

研究人员给患有NEC的小鼠喂食含抗氧化剂的纳米颗粒药物,并用荧光分子标记以检查小鼠大脑,查看发光分子积聚的位置。最终他们果然发现大脑中发光的区域,正是小胶质细胞活化的位置。此外,这些小鼠大脑中含有较少的活化小胶质细胞,表明纳米粒子药物可以保护大脑免受NEC相关的脑损伤。

Hackam说:“我们真的要改变思维方式了,不要再将NEC当做一种肠道疾病,而应将其视为一种肠道—大脑疾病。”Hackam还说:“虽然这种疾病会立刻体现在肠道中,但新生儿科医生也应该关注脑保护治疗方法,包括更快进行手术、肠道休息和使用抗生素。

Hackam表示:“这是一种毁灭性的疾病,但现在我们更清楚地从分子层面了解了它的基础。我们迫切希望看到它是否适用于其他模型和患者,这样才有可能最终更好地帮助这些婴儿和他们的父母。”(来源:中国科学报 赵熙熙)

相关论文信息:DOI: 10.1126/scitranslmed.aan0237

 
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