作者:Haritz Sardon 来源:《大分子》 发布时间:2016/6/20 11:21:55
选择字号:
大分子一枚 横扫病毒“千军”?

 

来自IBM和新加坡IBN(生物工程与纳米科技研究院)的研究团队。从右下角起,顺时针分别为:刘少琼博士、杨川博士、阿什琳·李博士、詹姆斯·赫德里克博士、杨义燕博士、高树君医生。

人类产生以来,始终荣辱与共、不离不弃的“伙伴”中,病毒要算其中之一。这些在严格意义上都不算是生物的小东西,却有着让人们为之色变的威力。

病毒史上“战功赫赫”的一个案例是1918年灾难性的流感大爆发——小小的流感病毒,造成5000万人死亡,相当于当时全球人数的3%。这个数字,超过了两次世界大战和20世纪其他大大小小的战争中死亡的士兵总数。

病毒善变,而且种类繁多。新病毒产生——无药可用——新药物研发——病毒变异。面对这个循环,人类的抗病毒药物总是显得太被动。

最近,IBM和新加坡IBN(生物工程与纳米科技研究院)设计出的一种大分子,有望力挽狂澜——不管病毒怎么“变脸”,它都能稳、准、狠地予以打击。

3月17日,国际学术期刊《大分子》(Macromolecules)发表了来自IBM和IBN的论文,从文章标题就可以一窥这个大分子的霸气——广谱抗病毒活性、高选择性、低抗药性。

在体外实验中,这个大分子对11种病毒都有效,也不会引发病毒的抗药性,而且对人体细胞几乎没有毒性。研究者之一、IBN首席科学家杨义燕用“近乎完美”来形容这个大分子到目前为止的表现。

横空出世的英雄

病毒最让对手头疼的一点,就是它的善变。

一般来说,生物的遗传物质会保持稳定,以保证种群的延续。遗传物质发生变异,尤其是关键基因的变异,通常意味着死神的问候。

但是病毒就不一样了。它完完全全依赖于外界生物而存在。请注意,是“存在”,而不是“生存”。因为直到现在,病毒仍被认为是介于生物和非生物之间的“怪物”。

病毒感染了宿主细胞之后,会直接攻陷“司令部”——如果将细胞视为一个军营,细胞核就相当于司令部。在正常的细胞里,司令部里的最高长官DNA发出指令,通过RNA、蛋白质层层下达,直至实现特定的功能。

不幸的是,DNA这位最高长官会因病毒“篡位”而丧失权威,整个细胞的运作都要以病毒的“需要”为转移。原来需要发挥特定作用的细胞,只能机械地生产与病毒遗传物质相同的DNA或RNA,以及病毒所需要的蛋白质。一段遗传物质、一“坨”蛋白质,二者一组装,便产生了新的病毒,继续感染其他细胞。更可怕的是,病毒,其实没有自己的“意志”,它只是重复感染细胞,复制遗传物质,组装、释放新的病毒,再感染细胞,如此循环往复。即便它的遗传物质在复制时出了差错也无所谓。

这种差错,就是让人类头疼不已的变异。

对于病毒个体而言,“变异”几乎没有影响——它不是生物,也就不存在死亡的问题。它只会复制、复制、复制。如果生存环境发生变化,譬如出现了针对某段基因的靶点药物,它的应对策略也很简单——变异。

这让人类与病毒的斗争打得格外艰难。“新病毒出现实在是太快了!”杨义燕感叹说,“从H1N1到H7N9,不到三年半的时间!”这么短的时间,人类能做什么?在实验室研制出疫苗只是第一步,为了保证疫苗安全,药检、动物实验、三期临床试验等繁琐的步骤一步都不可或缺。紧赶慢赶,疫苗终于上市了,可是用不了多长时间,病毒又变异了,新病毒又出现了。病毒一变异,药物就失效。这种变异,人们称之为病毒产生了“抗药性”。

杨义燕等人新设计出的大分子则避其锋芒而行之,它抓住了几种病毒的共性,一旦遇到病毒,就放出三个大招。

首先,拖住敌人。病毒表面有许多带负电荷的区域,大分子上则有带正电荷的基团,通过静电作用,大分子和病毒结合,占领了病毒进攻正常细胞的靶点,从而使之丧失感染正常细胞的能力。而正常体细胞基本不带电,所以不会发生误伤。

再者,保护免疫细胞。多数病毒感染人体的免疫细胞,而大分子上的甘露糖结构可以直接跟免疫细胞表面的受体结合,进而防止病毒入侵。

即便前两步都没能奏效,病毒还是进攻到细胞内部,大分子还有最后一招:中和细胞内部的酸性环境。因为有些病毒需要在酸性条件下才能进行复制,而大分子上的胺基可以中和这种酸性,从而阻止病毒势力扩张。

研究者测试了登革热、疱疹病毒、流感病毒等11种病毒,实验的结果连他们自己都感到惊讶——竟然都有效。更为难得的是,在体外环境下,这个大分子没有表现出毒性,病毒也几乎没有产生抗药性。

“真的很有效!”杨义燕对这个从头合成出来的大分子不吝赞美之词。

对广谱抗病毒药物的“执念”

从事研究工作十几年来,杨义燕走过世界各地的实验室,她发现,基本都是一个实验室只研究一种病毒:“研究乙肝的就不研究丙肝,研究丙肝的也不管其他。”

病毒的威力和善变,让病毒的研究者难以分心,也无法有野心研究更多病毒。这一点,也让杨义燕一直惦记着:要是能有种方法对付多种病毒就好了。

但是,虽然都以“病毒”为名,实际上却千差万别,有的病毒是以DNA为遗传物质,有的是以RNA为遗传物质;有的病毒有囊膜包裹,有的则“裸奔”。这些差异,给药物研发带来了困难。要想把各种病毒用一种药物就“一网打尽”,难度可想而知。

2011年,杨义燕的团队与IBM合作设计出一种抗菌的聚合物,名之曰“忍者”。这种带正电荷的聚合物可以附着在带负电荷的某些细菌表面,并破坏细菌细胞膜,从而一举摧毁细菌。细菌死了,也就无法再进行自我修复,无法产生抗药性。这个设计,被《科学美国人》杂志评为改变世界的十大最具创意的科学发明和技术之一。

后来,杨义燕和她多年的合作者、IBM的科学家詹姆斯·赫德里克在与一位研究病毒的朋友聊天时,突发奇想:为什么不能改造一下这个抗细菌的大分子,让它也能抗病毒呢?

这种设想不是空穴来风,大分子可以通过静电作用非特异性地结合在细菌上,那么,对它进行结构改造,应该也能与病毒结合!

他们以原先的抗菌大分子为模版进行抗病毒测试,边试验边根据病毒结构改进大分子的结构,试验了约几十种大分子,通过计算机模拟,又给大分子武装了新的武器——通过氢键作用结合免疫细胞,防止病毒进入。通过一次次试验和改良,大分子的选择性也不断提高,最后竟达到了3300以上——选择性高,指的是它的有效浓度和产生毒性的浓度相差巨大,也就意味着更高的安全性。如此高的选择性,就连研究团队里对“选择性”很挑剔的病毒学家都惊叹不已。

经历了4年多的研究,杨义燕团队总算大功告成。

在此之前,人们对广谱抗病毒药物的执念就从未停止过。1970年,一个叫做利巴韦林的药物首次被发现,揭开了广谱性抗病毒疗法的帷幕。

2011年,美国麻省理工学院的一个发现令人振奋——他们研发出一种新的广谱抗病毒的方法,对鼻病毒、H1N1、出血热病毒等15种病毒都有效。这个抗病毒的新方法不走寻常路,而且简单粗暴——在被病毒感染的细胞中启动细胞的自杀程序,从而阻止病毒复制。如果整个军营都死了,病毒占领了指挥部又有啥用呢?

当然,这种抗病毒路径的缺陷也显而易见——它只能找到被病毒感染的细胞、并杀死它们,无法防患于未然,而且缺乏对“自己人”的友爱精神。5年过去了,暂时没看到研究者发表更新、更“友善”的方法。

而在眼下,能勉强担得起“广谱抗病毒药物”这个名头的,也只有干扰素家族而已。但是,盛名之下,其实难副,干扰素实际上只对几种病毒有效,更何况,“干扰素”也恰如其名,不光干扰病毒,也干扰人体——它与免疫系统、内分泌系统接触时,会引发严重的负面作用。

与干扰素相比,其他的所谓“特异性”的抗病毒药物就更不完美了。有的是针对某种病毒开发出来、作用于病毒靶点的抑制剂,但它容易导致病毒的耐药性,不仅在开发中耗时、耗钱,还会有些难以预见的副作用。再者就是针对某类病毒的疫苗,它们也存在难以预见的副作用,更何况,对于有的病毒来说,疫苗的开发极为困难。

还有一个不能回避的现实是:许多病毒引发的感染目前都没有特异性药物,如登革热、基孔肯雅热、埃博拉、马堡病毒等。这些致病性病毒的类型和亚型都太多了,而且很容易发生变异,产生新的有抗药性的病毒。

花费上千万乃至上亿元资金,开发一种没有太大前景的药物,这笔买卖,估计搁任何一家制药公司都得掂量掂量。特异性药物的“穷途末路”,也使人们对新的广谱抗病毒药物寄予期望。

等待曙光

关于大分子的未来应用,杨义燕还没来得及考虑太细。

他们正在与世界各地的高校、研究所合作,研究大分子对其他病毒的效果,比如艾滋病毒。最近,IBN开始与中国科学院微生物研究所合作,测试这个大分子对寨卡病毒的作用。

另外,目前已有的结果基本都基于体外试验,还要继续做动物实验以进一步验证大分子的功用。他们通过小鼠的尾静脉注射了大分子,观察到了肝部聚集现象,这个结果让人兴奋——这意味着,大分子可能对乙肝、丙肝等病毒引起的肝部疾病有良好的疗效。

杨义燕说,短期来看,这个大分子可以用来制造抗病毒的湿巾、清洁剂等,可以用来杀灭通过空气或接触传播的病毒,如埃博拉、手足口病病毒等。杨义燕对这个前景很乐观,她认为,如果能找到公司合作,三五年内就能投入应用。

这当然不是大分子的终点,杨义燕更期待看到大分子的体内应用,比如生产新型的抗病毒药物,但这也需要更多的耐心。

与病毒对阵几百年以来,人类的耐心已经屡经磨砺。

早在1801年,英国人詹纳就以“virus”来命名牛痘病毒,但那时“virus”的含义只是“毒素”,人类还没有真正意识到“病毒”意味着什么。

而且,尽管已经意识到了这种比细菌还微小的物种的存在,人类与病毒的较量一直是敌暗我明,并不对等。直到1939年,德国科学家哈尔墨特·鲁斯卡等人用电子显微镜观测了烟叶马赛克病毒,人类这才第一次看到了病毒的模样。显微镜下,这个长径300纳米、横径18纳米的家伙,给人类留下了关于病毒的第一印象。

这中间的100多年里,人类经历了杀死了上亿人的天花病毒,经历了造成5000万人死亡的流感大爆发,也经历了7次霍乱大爆发。

广泛地接种牛痘以对抗天花病毒,是人们对病毒的第一次大规模围剿。如今,曾经猖獗一时的天花病毒只存活于实验室中。这一仗,人类算是打赢了。

但是,随着人类社会的发展,病毒家族的势力也突飞猛进——埃博拉、艾滋、SARS、H1N1、H7N9、寨卡……每一个都来势汹汹。

尽管今日医学如此昌明,但是面对病毒,人类似乎还是显得相当被动——因为病毒实在太善变了,有时人类对付它的“枪炮”还没来得及上膛,它就又变了一副模样,让“枪炮”认不出它。

有了这个堪称“完美”的大分子,人类能期待一个没有病毒的世界吗?杨义燕笑了笑,没有回答这个问题,只是再次表达了对大分子药物的期待。

或者,正如最早一批追踪埃博拉的美国科学家约瑟夫·麦科明克所说:“也许在病毒的世界里,我们才是入侵者。”(来源:中国青年报 李雅娟

 
特别声明:本文转载仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本网站观点或证实其内容的真实性;如其他媒体、网站或个人从本网站转载使用,须保留本网站注明的“来源”,并自负版权等法律责任;作者如果不希望被转载或者联系转载稿费等事宜,请与我们接洽。
 
 打印  发E-mail给: 
    
 
以下评论只代表网友个人观点,不代表科学网观点。

2016/6/21 10:33:35 marine2008
表面带大量正电荷而没有毒?创造奇迹吗?
就算没有毒,如何从肝里逃逸?又是在创造奇迹吗?
2016/6/20 14:07:46 grdegr
在病毒的世界里,我们才是入侵者。现在人类探索的生物层次才是地球生物总量的10万分之一,只能讲技术进步还十分有限,科技能力还跟不上罢了!!!!!!!!!!!!!!!!!
 
相关新闻 相关论文

图片新闻
“零饥饿”目标面临“隐性”挑战 治病救人的大科学装置,中国有了
全球首架大集成航空物探遥感调查机亮相 机构改革后,如何保护“保护地”
>>更多
 
一周新闻排行 一周新闻评论排行
 
编辑部推荐博文
 
论坛推荐