作者:Pingsheng Fan 来源:《科学报告》 发布时间:2015/5/18 14:42:08
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SAHA治疗非小细胞肺癌机制研究获突破

 

来自安徽省立医院,安徽医科大学及杭州景杰生物科技有限公司的研究人员在SAHA(Suberoylanilide Hydroxamic Acid)治疗非小细胞肺癌(A549 Cell Line)机制研究中取得重大突破,发现经过SAHA刺激治疗后的非小细胞肺癌A549细胞系在蛋白质组,泛素化修饰组及乙酰化修饰组之间有着密切的crosstalk。本研究内容发表在2015年3月31日的Scientific Reports杂志上。

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)作为重要的癌症诊断标志物被人们熟知,而SAHA作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂对CTCL(cutaneous T-cell lymphomas)癌症诊疗试剂首个被FDA认证的。该药对非小细胞肺癌,乳房癌以及子宫癌都有较好的疗效。在之前的研究中已经证实SAHA对癌细胞的蛋白质组及乙酰化修饰组有着明显的影响,而是否还有别的修饰类型对其产生影响,修饰之间有无新的crosstalk还待深入研究。

在本研究中研究人员基于SILAC(stable isotope labeling by amino acids)标记,PTM-Biolabs生产的抗体富集及高分辨率液相质谱定量技术对SAHA处理前后的A549细胞进行蛋白质组,泛素化组及乙酰化组进行分析。其中蛋白质组共鉴定到4302个蛋白质,其中2968个蛋白被定量。在生物学分析中上调蛋白大多集中在线粒体及内质网中,而下调的蛋白则集中在细胞核,染色质,核糖体,剪接体混合物及转录抑制因子混合物中,这说明SAHA的治疗抑制了细胞转录。进一步通过该策略研究泛素化组,科学家们鉴定到613个蛋白质,1067个泛素化位点,其中586个蛋白质1012个泛素化位点被定量。而大多数泛素化修饰的蛋白都集中在细胞膜上,这说明泛素化在细胞膜上扮演了重要的角色。乙酰化组鉴定到551个蛋白质,1124个乙酰化位点,其中542个蛋白质1099个乙酰化位点被定量。同时在组蛋白层面鉴定到91个乙酰化位点,这是现在全球最大的SAHA处理A549细胞的乙酰化组数据库。而这些上调的乙酰化蛋白和转录有着很大的关联。

通过对蛋白表达水平分析科学家们发现蛋白质组与泛素化组呈现负相关,这也与泛素化导致蛋白质降解功能是相关的。而在对泛素化组与乙酰化组关联性分析上科学家们发现在SAHA治疗后呈现正相关性。非组蛋白的乙酰化和泛素化的转录因子可以通过转录组影响蛋白质组水平,而组蛋白的乙酰化可能通过表观遗传学影响蛋白质组学水平。

该研究首次在SAHA治疗非小细胞肺癌中发现了泛素化修饰,并深度分析了该修饰生物学作用,让蛋白质翻译后修饰与蛋白质表达水平的相关性研究为今后该领域的研究起到了指导的作用。更为重要的是蛋白质组,泛素化组及乙酰化组crosstalk的研究对于扩展我们对SAHA治疗肺小细胞癌的治疗有了更为深刻的了解,为后期对该领域的机制研究提供了方向。(来源:科学网)

 
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