作者:徐国良 翁杰敏 来源:《国家科学评论》 发布时间:2015/12/22 12:24:30
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Tet双加氧酶介导的DNA氧化去甲基化

 

DNA甲基化作为一种重要的表观遗传修饰,在生物体内发挥着举足轻重的功能。在哺乳动物中,DNA甲基化主要以5mC(胞嘧啶第5位碳原子的甲基化)的形式存在于CpG双核苷酸位点。5mC广泛分布于转座子以及重复序列中,帮助维持基因组的稳定性。同时5mC还参与多种生物学功能,基因调控、遗传印记、X染色体失活以及胚胎发育等都受到DNA的甲基化调控。DNA甲基化的异常可能会引起癌症等一系列人类疾病。

DNA甲基化的重要功能表明其必然受到了精确的调控,也暗示DNA的甲基化谱式并不是一成不变的。在小鼠胚胎发育过程中,DNA甲基化谱式会出现两次大规模的重编程。在原始生殖细胞期,全基因组包括印记基因在内的大部分基因都发生去甲基化,并很快被重新甲基化推动雌雄配子发生。另一次的DNA去甲基化发生在受精到着床前的早期胚胎发育阶段,受精卵内的雌雄原核分别发生DNA去甲基化。DNA去甲基化还会在特定时期发生在基因组特定的位点,参与调控局部的基因表达。

在哺乳动物中,DNA的甲基化主要由DNMT蛋白家族催化完成。其中DNMT3a/3b主要负责起始性DNA甲基化,而DNMT1则主要负责在DNA复制过程中甲基化状态的维持。DNA的去甲基化可以分为主动去甲基化与被动去甲基化。当DNMT1表达被下调或不具有活性的时候,DNA的甲基化随着其复制被逐步稀释的过程被称为被动去甲基化。而科学家们更专注于研究DNA主动去甲基化的机制。随着2009年Tet双加氧酶家族的发现,DNA主动去甲基化的研究也取得了重要进展。

由上海生化细胞所徐国良研究员与华东师范大学的翁杰敏教授共同撰写的综述文章“Oxidative DNA demethylation mediated by Tet enzymes”从多个角度归纳总结了近年来关于Tet介导的DNA氧化去甲基化的作用机理,并总结了其在小鼠胚胎发育过程中所发挥的重要作用。该文于发表在National Science Review(NSR)(《国家科学评论》)2015年第3期。全文下载:http://nsr.oxfordjournals.org/content/2/3/318.full

综述首先介绍了Tet介导的氧化去甲基化的两种不同功能:即擦除部分基因原有的高甲基化,同时维持另一部分基因的低甲基化状态。在小鼠受精卵中,Tet3参与了雄原核中Nanog等基因的去甲基化。而在MEF细胞向iPS重编程过程中,高甲基化的microRNA通过Tet介导的去甲基化被激活表达。同时在Tet1敲除的小鼠大脑中,部分低甲基化基因的甲基化水平显著提升,说明Tet1能对抗甲基化的发生。

综述重点总结了近年来关于Tet介导的氧化去甲基化的机理研究。Tet双加氧酶可以将5mC逐步氧化成5hmC(5-羟甲基胞嘧啶),5fC(5-醛基胞嘧啶)以及5caC(5-羧基胞嘧啶)。这些高级氧化产物无法被DNMT1识别,因此在DNA复制过程中阻碍了甲基化谱式的维持,间接促进了DNA去甲基化。而更被关注的是,5fC与5caC能够被DNA糖苷酶TDG特异性识别并切除,同时启动BER途径将其修复成未甲基化的C,从而完成了DNA的主动去甲基化过程。这与植物中ROS1等基因参与DNA主动去甲基化有异曲同工之处,但哺乳动物中对甲基化的调控显得更为复杂。

Tet作为DNA去甲基化的关键因子在小鼠发育过程中也起到了重要作用。Tet1或Tet2单敲除的小鼠都能正常发育。但Tet1敲除小鼠的神经干细胞的增殖以及海马体的成体神经发生过程受到一定的阻滞。而Tet2敲除的小鼠则倾向于出现髓系白血病。Tet3敲除的小鼠在出生后很快死亡,主要原因可能体现在早期胚胎的基因组主动去甲基化受阻,雄原核内Oct4,Nanog等多能性基因的激活过程受抑制。Tet3同时也参与雌原核的DNA主动去甲基化。进一步的研究表明,存在一种依赖于Tet3但不依赖于DNA复制的DNA主动去甲基化,且在这个过程中已知的能够特异识别并切除5fC和5caC的TDG在受精卵父本基因组的重编程过程中不起作用,这暗示存在一种未知的DNA主动去甲基化机制需要进一步探索。

Tet蛋白所具有的多个结构域也暗示其可能存在5mC氧化作用以外的其它功能。Tet与多种重要的蛋白具有相互作用,并在功能上相互调控。而多年来关于DNA主动去甲基化的研究也提出了许多其它的可能机制。例如DNMT在体外可催化5mC,5hmC以及5caC直接转变为C,还有一类脱氨酶例如AID可介导C或5mC的脱氨,进而受糖苷酶切除而引发BER途径完成主动去甲基化。但这些研究在证据上仍存在一定的不足。后续关于DNA主动去甲基化的研究仍将会是这一领域的研究热点,而Tet在其中起到的作用也还需要进一步的探索。(来源:科学网)

 
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