作者:施一公 柴继杰 来源:《国家科学评论》 发布时间:2014-7-31 16:49:50
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施一公、柴继杰联合综述:结构生物学分析Caspase活化的保守性

 

凋亡(Apoptosis)和炎症反应(Inflammation)是两个重要的生物学过程。细胞凋亡与细胞增殖、分化等过程协同维持机体稳态,在个体生长、发育、衰老过程中起关键作用,例如:蝌蚪到成蛙的变态发育中尾部的消失、哺乳动物未成熟胸腺细胞的清除、人胚胎指端发育的过程,均有细胞凋亡的积极参与。此外,异常的细胞凋亡与病变(如癌症、神经退行性疾病、免疫耐受疾病等)相关。

Caspase(Cysteine proteases with aspartate cleavage speficity)是执行细胞凋亡的核心蛋白酶。凋亡通路可利用不同的起始凋亡蛋白酶(Initiator Caspase)Caspase8和Caspase9触发凋亡过程,通过效应凋亡蛋白酶(Effector Caspase)切割广泛底物蛋白引起不可逆的细胞死亡。在正常细胞中,Caspase组成型合成并以无活性的酶原形式存在。

Caspase不但参与凋亡通路,而且参与炎症信号通路。在病原感染的细胞中,Caspase介导的炎症细胞反应是机体抵御感染的有效策略,对宿主生存至关重要。凋亡和炎症过程均需要激活Caspase。在细胞凋亡时,效应Caspase被起始Caspase特异性切割,组装为成熟的具有活性位点的蛋白酶。因此,起始Caspase的活化是级联反应的关键步骤。与效应Caspase不同,起始Caspase切割后活性位点的形成需要多聚体骨架蛋白复合物的辅助。相应的,炎症反应中Caspase1的活化依赖炎症复合体(Inflammasome)。那么,骨架蛋白大分子复合物是如何调控Caspase激活的?这一直是生物学家亟待解决的科学问题。

由清华大学施一公教授和柴继杰教授联合撰写、发表于《国家科学评论》的综述文章“凋亡复合体与炎症复合体:Caspase活化的保守装置”(http://nsr.oxfordjournals.org/content/1/1/101.full) 主要从结构生物学角度介绍了在凋亡和炎症反应中激活关键Caspase的分子机理,并分析和归纳了其激活过程中的大分子复合体(凋亡复合体,炎症复合体)的结构差异、组装及自抑制状态机制的保守性。

该综述以Apaf-1凋亡复合体为代表,分析了凋亡复合体的结构和功能。在正常状态下,Apaf-1凋亡复合体以自抑制的构象存在以避免对pro-Caspase9酶原的活化。当凋亡信号被触发时,细胞色素C从线粒体释放,Apaf-1结合细胞色素C,并且其中的ADP被ATP/dATP取代,于是Apaf-1的自抑制效应得以解除。此外,Apaf-1凋亡复合体不仅仅辅助Caspase9酶原的自主切割,而且对于提高其酶切活性具有至关重要的作用,提示Apaf-1凋亡复合体是Caspase9的全酶(holoenzyme)组成部分之一。

对于炎症复合体,综述重点分析了骨架蛋白NLRC4的自抑制机理,并进一步讨论了该机制与Apfa-1自抑制中的保守性。自抑制的失效可能导致某些疾病的发生。例如一些NLRP3基因突变位导致了炎症复合体自抑制的失效,使NLRP3炎症小体进入组成型激活状态,产生了无法控制的促炎症因子IL-1β和IL-18的释放,从而引起相关自身免疫疾病。与此同时,作者提议Apaf-1和NLRC4不仅具有保守的自抑制机制,其信号复合物的组装可能也具有相似性。

此外,本综述提出了一个凋亡复合体和炎症复合体的组装模型,即:在静息条件下,骨架蛋白(Apaf1或NLR)与ADP结合,处于自抑制状态;配体(如细胞色素C或者PAMP)的结合将使骨架蛋白构象变化,从而舒缓自抑制状态。随后ATP竞争性取代ADP,触发骨架蛋白(Apaf1或NLR)结构产生更大的构象变化,促进其聚合并形成凋亡复合体或者炎症复合体。凋亡复合体或者炎症复合体将分别招募起始Caspase分子或者其他接头分子,执行细胞凋亡或者炎症反应。(来源:科学网)

 
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2014/8/1 16:46:40 xwzcghappy
赞,希望《国家科学综述》影响因子过20
 
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