作者:管坤良等 来源:《癌细胞》 发布时间:2013-3-20 11:07:42
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研究首次发现一种人体代谢废物
 
2011年,复旦大学的一组研究人员在世界上首次发现了一种人体代谢废物:2HG诱发白血病的病理机制,这项研究开创了这一研究领域的一条新道路,此后不少科学家又在这一方面获得了各种新进展。在最新一期(3月18日)《癌细胞》(Cancer Cell)杂志上,来自复旦大学这个研究组的管坤良教授以“R-2-Hydroxyglutarate as the Key Effector of IDH Mutations Promoting Oncogenesis”为题,介绍了这一方面的最新进展——R-2-HG能可逆的诱发白血病,这为靶向IDH1和IDH2的治疗方法提出了新证据。
 
文章的通讯作者管坤良主要从事细胞生长调控、肿瘤生物学的信号转导途径等方面的研究,他曾荣获过包括美国“麦克阿瑟天才奖”在内的多项荣誉,现任加州大学圣地亚哥分校教授,浙江大学生命科学研究院兼职教授、共同院长等职务。
 
在人体的每一个代谢步骤中,都需要酶的作用。熊跃、管坤良和赵世民3位教授曾在2010年的Science杂志上报道了异柠檬酸脱氢酶突变致癌的可能机制,进一步提出由于“异柠檬酸脱氢酶”影响了人体细胞内的活性,进而致癌的新概念。之后的研究又表明一种异柠檬酸脱氢酶的基因变化,会产生一种名叫2HG的代谢物。当这种代谢垃圾积累到一定程度,就会引发代谢问题,促进正常细胞向癌细胞的转化。
 
编码异柠檬酸盐脱氢酶1(IDH1)和异柠檬酸盐脱氢酶2(IDH2)的两种基因的突变在几种人类癌症中很常见,并且也会导致一种称为R-2-hydroxyglutarate(R-2-HG)的因子过量表达。最新的研究表明,一个典型的IDH1突变:IDH1 R132H能诱发细胞因子自主性,阻碍造血干细胞分化。
 
这种作用受到(R)-2-HG,而不是(S)-2-HG的影响,尽管后者更有可能抑制之前研究发现的与IDH突变肿瘤病理相关的酶。这项研究解析了这种看似矛盾的关联,证明了R-2-HG能诱发白血病,并且这种作用还是可逆的。
 
这项研究还第一次证明了一种IDH1抑制剂,能在体外白血病模型中抑制并逆转细胞生长的主要动力,这些发现也有助于开发针对那些IDH1或IDH2突变携带者的新治疗方法。此外这项研究还进一步阐明了IDH致癌作用机制,以及解析影响癌症模型中肿瘤生长的IDH抑制剂的可能作用。”
 
管坤良教授指出,IDH突变基因的作用是独一无二的,因为它们失去了正常的催化活性,变成了另外一种新功能:诱导产生R-2-HG,这不仅表明R-2-HG能在体外可逆诱导白血病发生,而且也为靶向IDH1和IDH2的治疗方法提出了新证据。(来源:生物通 张迪)

 
 
 
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