作者:Barney Graham 来源:《科学》 发布时间:2013-12-2 13:58:40
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一种能击垮RSV的新型抗体
RSV疫苗研发势头看好

 
通过进攻病毒F蛋白质表面的脆弱部位,一种新型抗体能击垮RSV。图片来源: JONATHAN STUCKEY
 
在艾滋病病毒(HIV)实验室,一名资深科学家领导的团队正在研制一种急需的能够抵御呼吸道合胞体病毒(RSV,是婴儿的主要杀手)的疫苗,他们的研究已经取得了令人惊叹的硕果。
 
作为同类疫苗中的首个尝试,博士后Barney Graham和其来自马里兰州贝塞斯达市美国国家过敏症和传染病研究所疫苗研究中心(VRC)的同事,使用结构生物学方法成功构造出一种免疫原——疫苗的“工作心脏”。至少在小鼠身上,精心设计的RSV蛋白质触发了一个非常强力的抗体反应,比实际所需要的挫败病毒效力还高出40倍,
 
该研究结果报告在近日的《科学》杂志上,引人注目的是,这是对传统用试错法制造疫苗的背离。它也震荡了正在寻找对抗RSV的疫苗的“战场”。RSV能引起肺炎和其他下呼吸道疾病,全世界每年有超过300万儿童因患RSV住院,16万儿童死亡。病毒学家José Melero针对RSV的研究为VRC的成功奠定了基础,Melero称这次成功是“一个非常重要的进步”。
 
这一工作始于5年前的一个偶然。VRC结构生物学家Peter Kwong和新来的博士后McLellan一起研究一个RSV项目,该项目后来发展为解决一个世界性难题的尝试。研究人员分离出受感染人群身上强大的RSV中和抗体,但是未能构造出一种能刺激其生成的免疫原。那么结构生物学能否指引一个正确的方向呢?
 
RSV在其表面有一层被称为F的蛋白质,在感染过程中,F蛋白质会和细胞发生融合。极具灵活性的F蛋白质有两个独特的形状,融合开始时呈现出一种形态,融合完成后呈现出另一番形态。2011年,该团队发表了融合后F蛋白质的结构,希望这些数据有助于疫苗设计。
 
几乎同一时间,Melero和同事发现了融合后F蛋白质并不是大多数保护性抗体的目标的证据。当他们消除了感染RSV人群血清中含有融合后F蛋白质的抗体后,剩余的抗体能继续压制病毒。“这令人不解,但也创造了一个绝佳的机会。”Kwong 说。“这告诉我们,存在另一种形式的抗体反应。”
 
今年春天,VRC团队在《科学》杂志上报告称,他们研究出一种附着于融合前F蛋白质结构的强大抗体,能重点进攻病毒对中和反应尤其脆弱的部位。但是融合前的蛋白质不稳定,使其无法形成一种免疫原。因此,该团队开始有效地冻结融合前F蛋白质结构,迫使其持续不断地攻击病毒的弱点部位。
 
之后,通过引入新的化学键,该团队稳定F蛋白质使其成为所需的特定形状。他们构造出超过100种融合前蛋白质变体,再选出一种易生成、稳定且能触发理想抗体的变体。“这是我们从抗体走向疫苗的第一步,证明这不单单只是一个白日梦。”Kwong 说。
 
美国田纳西州纳什维尔市范德堡大学医学中心儿科医生James Crowe说,该团队已经研发出一种“病态的”蛋白质,这令人印象深刻。“在稳定一种动态结构以增加免疫原性方面,这是一篇开创性的论文。”Crowe说,然而,他警告,安全考虑将使针对婴儿的蛋白质实验复杂化。
 
在20世纪60年代中期的一次临床试验中,根据被杀死的病毒制成的RSV疫苗却增强了疾病在7个月至2岁婴儿中的效力,增加了住院率并导致两名患儿死亡。高度精制的VRC蛋白质可能回避这些问题,但Graham说,他们目前并没有在婴儿中展开试验的意向。相反,他建议相关试验应该给孕妇注射疫苗,以检验她们能否产生抗体并传给她们的孩子,以保护婴儿在出生的最初两个月(最易感染RSV的时期)免受疾病侵袭。Graham希望他们即将拥有一种由VRC或工业合作伙伴制造的“临床级蛋白质”,以便为2年内的人体试验作准备。Graham说:“目前有很多人和公司跃跃欲试。”(来源:中国科学报 段歆涔)
 
 
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