作者:许琛琦等 来源:《自然》 发布时间:2013-1-21 10:06:15
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钙离子通过脂质电荷调控T细胞受体激活
 
来自中科院上海生命科学研究院、中科院合肥物质科学研究院和清华大学的研究人员在新研究中证实钙离子(Ca2+)通过调节脂质电荷调控了T细胞受体的激活。相关论文“Ca2+ regulates T-cell receptor activation by modulating the charge property of lipid”发表在12月2日的《自然》(Nature)杂志上。
  
来自中科院上海生命科学研究院的许琛琦(Chenqi Xu)研究员和中科院合肥物质科学研究院的王俊峰(Junfeng Wang)研究员为这篇文章的共同通讯作者。前者的主要研究方向是淋巴细胞信号转导。后者从事的主要研究是探索应用液体核磁共振技术解析膜蛋白结构的新方法新技术,解析与重大疾病相关的膜蛋白的高分辨率结构。
 
TCR受体是最复杂的细胞表面受体之一,其由配体传感TCRαβ亚基和三个信号传导亚基CD3εδ、εγ和ζζ构成。TCR识别肽MHC复合物(pMHC)是启动宿主适应性免疫应答对抗侵入病原体的一个重要步骤。抗原结合首先触发CD3链酪氨酸活化基序(ITAMs)酪氨酸磷酸化,这一效应主要由Lck介导,并由此引发以钙离子内流为标志的复杂信号网络。关于ITAM的磷酸化调控机制是一个长期存在的谜题。此外,微量外来抗原激活T细胞的机制也是尚待解析的另一个中心问题。
  
近期的研究表明ITAM磷酸化受到正电荷ITAM和质膜负电荷磷脂之间离子相互作用的调控。在静止T细胞中,CD3ε/ζ胞质段(CD3CD)与质膜结合,它们的ITAM酪氨酸插入到质膜的疏水核中,阻止了未受刺激T细胞中自发性的ITAM磷酸化。在抗原刺激的T细胞中,ITAMs需要与质膜分离,才能结合Lck。在初始TCR触发后,Ca2+流入到T细胞,并不均一地分布于T细胞中。
 
在这篇文章中,研究人员观察到Ca2+微区(microdomain)与TCR共定位。由此他们认为此二价阳离子有可能直接改变了局部静电环境,干扰了离子CD3CD与质膜的互作,从而促进了ITAM磷酸化。
 
通过生物化学、活细胞荧光共振能量转移(fluorescence resonance energy transfer,FRET)、核磁共振(NMR)实验,研究人员证实Ca2+浓度增高诱导了CD3ε/ζ胞质段与细胞膜分离以及酪氨酸残基暴露。由此,Ca2+内流显著促进了CD3酪氨酸磷酸化。此外,研究人员将Ca2+通道缺陷T细胞与野生型细胞相比较,证实Ca2+通道缺陷T细胞受到刺激后CD3磷酸化水平显著较低。
 
此外,研究人员证实Ca2+促进CD3磷酸化的作用主要借助于离子电荷作用。当他们用非生理性的Sr2+替代Ca2+时,证实可导致相同的反馈效应。最后,通过31P 核磁共振光谱分析研究人员证实在生理学浓度下Ca2+与阴离子磷脂的磷酸基结合,从而中和了磷脂的负电荷。,Ca2+的这一调控信号并没有启动CD3磷酸化,而是对扩大和维持CD3磷酸化作用起正反馈效应,并促进了T细胞对于外来抗原的敏感性。
 
TCR是免疫系统最关键的功能蛋白之一。新研究揭示了一条钙离子激活T细胞激活的新信号机制,为彻底解析TCR三维结构及其功能机制提供了重要的研究数据,对于认识TCR相关免疫系统正常生理功能以及各种相关疾病具有重要的意义。(来源:生物通 何嫱)
 
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