作者:Brian K. Kobilka 来源:PNAS 发布时间:2013-1-17 16:32:14
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胆固醇可调节G蛋白偶联受体
 
2012年荣获诺贝尔化学奖的是两位美国科学家:罗伯特·莱夫科维茨(Robert J. Lefkowitz)和布莱恩·科比尔卡(Brian K. Kobilka),他们因“G蛋白偶联受体”研究领域的杰出贡献而获奖。
 
其中Brian K. Kobilka现任斯坦福大学医学院教授,美国科学院院士,2012年受聘清华大学“客座教授”,目前已完成在清华大学医学院实验室的建立,并已开始指导博士生和博士后。这位学者近期与瑞士科学家合作,在11月份美国《国家科学院院刊》(PNAS)上发表了题为“Cholesterol increases kinetic, energetic, and mechanical stability of the human β2-adrenergic receptor”的文章,介绍了对于G蛋白偶联受体来说,胆固醇会造成什么影响。
 
胆固醇是真核细胞膜的一个必要组成部分,能功能性调节膜蛋白,比如G蛋白偶联受体,然而目前对于这一具体的调控过程,科学家们了解的还并不是十分清楚。
  
为了解析胆固醇如何调节G蛋白偶联受体的过程,在这篇文章中,研究人员采用了动态原子力单分子力谱技术(dynamic single-molecule force spectroscopy),量化分析了在有或者没有胆固醇类似物:琥珀酸胆固醇酯(cholesteryl hemisuccinate,CHS)的前提下,人β2 肾上腺素受体(β2AR)的机械强度和柔韧性,构象变化,以及稳定维持受体的结构片段的动态活性。
 
研究发现,CHS能极大增强几乎每一个结构部分的动能和机械稳定性,这种增强足以改变β2AR的结构和功能,不过有一个例外,那就是β2AR的结构核心部分,这一部分有多个配体结合位点,其特性没有收到CHS的显著影响。
 
Kobilka教授发表过多篇关于G蛋白偶联受体的研究成果,比如今年其研究组一连公布了三篇论文,报道了G蛋白偶联受体(GPCR)作用复合物的详细晶体结构,被称为是一项真正具有突破意义的成果。
 
研究人员利用X线晶体成像技术(X-ray crystallographic)对与G蛋白偶联的β2肾上腺素能受体复合物进行了研究,据报道,G蛋白是一种由三个不同亚单位组成的蛋白,它很容易与GPCR蛋白分开,并且解离成三个独立的亚单位,而且这个复合物的大小大约是β2肾上腺素能受体蛋白的2倍。如果要拿到β2肾上腺素能受体蛋白——G蛋白复合物的晶体结构首先就得开发出纯化该复合物并且让它稳定存在的新技术,比如让复合物与抗体结合,或者对数千种不同的结晶条件进行系列实验等等。
 
由于GPCR属于膜蛋白——穿插细胞膜多达7次,而且构象形态多,因此其结构生物学分析不容易开展,而这篇文章完成了GPCR跨膜信号作用复合物的X-射线晶体结构,实现了许多人未能完成的任务,正如密苏里州大学的Stephen Sprang所说的那样:这是一篇真正具有突破意义的文章,多年以来,我们这行里的人都在梦想得到这个结构图,因为它最终会告诉我们GPCR受体是如何发挥作用的。(来源:生物通 万纹)
 
 
 
 
 
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