作者:Anton Wutz 来源:《细胞—干细胞》 发布时间:2012-8-14 12:34:07
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研究发现干细胞表观遗传新变化

                  

 

人类体细胞能通过重新编程,诱导成多能干细胞(hiPSCsC),目前已通过培养获得了不同分化潜能的细胞。但是这些多能细胞经过重编程和长期培养过程也有可能会导致出现异常,那么其中的影响因素是什么?基因表达会出现什么变化?了解hiPSCsC表观遗传变化对于基础研究和临床应用具有何种重要意义?
 
近期来自剑桥大学Wellcome Trust干细胞研究中心的Anton Wutz博士就发表了题为“Epigenetic Alterations in Human Pluripotent Stem Cells: A Tale of Two Cultures”的综述文章,总结了人类多能干细胞中表观遗传变化研究方面的最新进展,回答了上述问题,一语双关的指出干细胞与表观遗传变化之间的关联,就像是两重文化里的一个故事,也是两种培养条件下的一个结果。
 
印记基因表达
  
研究人员通过对来自100多个细胞系的200多种人多能性干细胞样品,以及代表17种不同类型组织的80种成体细胞样品分析,揭示了人类干细胞中一种新类型动态变化。
 
干细胞能通过与微环境相互作用精确地控制自身的维持和分化,期间会发生多种动态变化,比如基因调控、DNA甲基化以及基因沉默的过程,这些变化是如何动态和差异地在干细胞及其分化子细胞中传导并发挥作用的,至今并不是十分清楚。
 
研究人员聚焦于通过DNA甲基化的基因沉默,DNA甲基化基因沉默出现的错误出现在严重发育缺陷,以及癌症患者中。研究人员又与Illumina公司合作,开发了一种新型DNA甲基化芯片,这种芯片能够检测人类基因组上45万个位点的甲基化状态。研究结果表明干细胞上出现了令人吃惊的DNA甲基化模式变化。
 
在多能干细胞上出现的另外一个表观遗传异常就是印记基因,研究人员发现虽然维持印记基因沉默的DNA甲基化模式,在所有体细胞组织是稳定的,但是他们也吃惊的发现,干细胞的印记基因出现了频繁的DNA甲基化模式异常。其中一些异常在细胞系建立的极早期就出现了,而其余异常则是随着时间的推移而慢慢产生的。
 
这些研究表明,人类干细胞能改变其表观遗传性,比如特定基因活性的DNA修饰模式,甚至有时候发生大幅度变化,这些变化将对把这些细胞作为研究人类疾病和发育的模型产生影响。
 
女性hiPSCs中X染色体失活
 
正常来说,当研究人员将皮肤细胞重编程为iPS细胞的时候,这些细胞会停留在培养皿中一层特殊材料层中,这时就需要饲养层细胞为iPS细胞的繁殖提供营养。在这项研究中,研究人员则采用了含有一种称为LIF蛋白的饲养层,来培养人类iPS细胞系。
 
研究人员分析了LIF在女性iPS细胞生长过程中扮演的角色,这种细胞具有两个X染色体拷贝,而男性细胞的性染色体组成则是一个X染色体和一个Y染色体,女性的两个X染色体会导致两倍基因毒性剂量的可能,除了一个独特的进化机制,即“X-inactivation(X失活)”这种X染色体被沉默的过程中。这一过程出现在胚胎发育的早期,确保女性和男性一样,每个细胞中只有一个X染色体功能拷贝,但是这一过程是如何精确发生的,至今科学家们还并不清楚。
 
为了分析这一过程,研究人员首先在无LIF蛋白的饲养层中培养iPS细胞,结果发现每个iPS细胞中的一个X染色体会保持沉默。而那些在含有LIF蛋白饲养层中生长的iPS细胞则会生成两个活性的X染色体。
 
之后研究人员又将从非LIF细胞饲养层中获取的一个细胞,转移到LIF细胞饲养层,iPS细胞的失活X染色体又被开启了,从而变得与胚胎干细胞更为相似。
 
这些研究结果对于进一步分析iPS细胞如何生长和成熟具有重要意义,而且由于iPS细胞可以帮助科学家们从患有特殊疾病的患者身上创建干细胞,因此这一新发现也将能创造研究疾病和药物检测的更加优越的人类模型。(来源:生物通 张迪)
 
 
 
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