作者:Hui-Kuan Lin 来源:《分子细胞》 发布时间:2012-4-9 15:13:51
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科学家揭示DNA损伤修复新机制
 
近日来自中山大学肿瘤防治中心、美国德州大学MD安德森癌症中心发表了题为“Skp2 E3 Ligase Integrates ATM Activation and Homologous Recombination Repair by Ubiquitinating NBS1”的文章,揭示了DNA双链断裂(DSBs)过程中同源重组修复(HRR)的一条重要分子机制。这一研究成果公布在3月29日Cell出版社旗下《分子细胞》(Molecular cell)杂志上。
 
领导这一研究的是德州大学MD安德森癌症中心的华裔科学家Hui-Kuan Lin博士,他早年毕业于台湾大学,主要从事肿瘤研究,曾在癌蛋白研究方面获得了许多重要的成果。中山大学肿瘤防治中心为该篇论文的第一完成单位。
 
生物有机体基因组DNA经常会受到内源或外源因素的影响而导致结构发生变化,产生损伤。在长期的进化过程中,有机体也相应形成了一系列DNA损伤修复机制,以应对损伤的DNA。DNA损伤导致DNA损伤修复途径激活,之后能引起细胞周期节点的激活,从而使细胞有足够的时间去修复被损害的DNA,不能够被正确修复的细胞则会走向凋亡,因此DNA损伤修复途径的激活能够保证细胞基因组染色体的完整性和稳定性。
 
MRN复合物是由三个蛋白质组成的基因修复复合体,这个复合体包括MRE11、Rad50、Nbs1三种蛋白质。MRN复合物是在研究DNA双链损伤修复途径的过程中被发现的。研究表明MRN复合物在DNA复制、细胞周期调控、端粒维持、DNA损伤信号感应、维持基因组稳定等过程中有广泛的作用。近年来有研究发现MRN复合物在DNA双链断裂过程中充当了检测损伤DNA的关键传感器,并将ATM招募到DNA位点激活,然而直到现在对于其分子机制仍不是很清楚。
 
在这篇文章中,研究人员发现Skp2 E3连接酶是对DNA双链断裂作出应答,MRN 复合物介导ATM激活的关键元件。Skp2可与MRN 复合物中的NBS1互作,激发NBS1 K63位的泛素化,这对于NBS1与ATM的互作起至关重要的作用,由此促进了将ATM招募到DNA位点激活。研究人员还证实Skp2缺失时,细胞也显示同源重组(HR)修复缺陷,并提高了IR的敏感性。
 
新研究发现使我们获得了关于Skp2 和MRN复合物协同激活ATM分子机制的新理解,表明了Skp2介导的NBS1泛素化是对DNA损伤作出应答的ATM激活的一个重要事件。(来源:生物通 何嫱)
 
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