作者:Grahame Hardie 来源:《科学》 发布时间:2012-4-24 11:18:59
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研究解析阿司匹林体内效应机制
 
水杨酸是阿司匹林的一种天然成分,可直接激活与肿瘤抑制和血糖调控相关的一条信号通路,这或可解释阿司匹林的某些长期健康益处,例如在预防癌症方面的作用。在4月19日的《科学》(Science)杂志发布的一篇文章中,研究人员证实水杨酸直接激活了AMP激酶,通过调控细胞的ATP水平,转而促进了小鼠体内的脂肪燃烧。
 
韦恩州立大学的Q. Ping Dou(未参与该研究)认为:“这是一篇非常重要的论文,阐明了阿司匹林的体内效应机制。水杨酸是目前第二种证实可直接激活AMP激酶,调控细胞能量供应的化合物。”
 
众所周知低剂量的阿司匹林具有保护心脏的作用,近期又被证实可帮助预防癌症。越来越多的研究也表明阿司匹林相关的化合物可帮助改善糖尿病的血糖水平。纽约西奈山医学中心内分泌学家Derek LeRoith说新研究将水杨酸与另一个研究热点:AMP激酶联系起来。近年来癌症、糖尿病和代谢等领域的科学家们针对AMP激酶展开了积极地研究。
 
AMP激酶可帮助调控细胞能量平衡,当细胞能量储备低时可改变细胞致力生成更多的ATP,锻炼可以激活AMP激酶。AMP激酶信号通路已被证实与癌症、糖尿病、食欲控制和昼夜节律等有关。已有两种糖尿病药物二甲双胍(metformin)和噻唑啉二酮类(thiazolidinediones)证实可刺激AMP激酶,其他的一些研究表明大量的天然化合物例如白藜芦醇(resveratrol)和EGCG,也可激活该激酶。鉴于AMP激酶在细胞代谢中的关键作用,“水杨酸对于AMP激酶的所有效应均具有一定的影响,”LeRoith说。
 
事实上,当英国邓迪大学的Grahame Hardie及同事将增高剂量的水杨酸添加到人类胚胎肾细胞系中时,他们观察到AMP激酶活性增高。当激酶的一个亚基发生突变,不再能对ATP和ADP浓度变化产生反应时,水杨酸仍然能激活AMP激酶,表明水杨酸是直接作用于AMP激酶的。
 
唯一已知能直接激活AMP激酶的另一种化合物是A-769662,这种合成化合物可防止激酶去磷酸化,是美国雅培公司(Abbott Laboratories)从70万个潜在AMP激酶激活剂中筛查出来的。水杨酸可以阻断A-769662对AMP激酶的激活效应,表明它结合到了相同或相近的位点。该位点的突变可以阻止两种化合物激活AMP激酶。
 
“具有讽刺意味的是,一种我们接触了几千年的天然化合物就可直接激活AMP激酶,而花费数百万美元进行筛选却只生成了一个。”Hardie说。
 
由于AMP激酶是细胞过程的一个关键调控因子,Hardie与加拿大麦克马斯特大学的Gregory Steinberg一起合作研究了水杨酸在体内的效应。研究人员证实相比携带AMP激酶关键位点突变的的小鼠,水杨酸促进了野生型小鼠燃烧脂肪酸。令人惊讶的是,水杨酸还降低了野生型和突变型小鼠的血糖水平,表明水杨酸还有其他的靶标。
 
哈佛医学院柏斯以色列狄肯尼斯医学中心的Barbara Kahn说脂肪储存在肌肉或肝脏细胞中通常与久坐人群的胰岛素耐受相关。因此用水杨酸靶向AMP激酶或可成为糖尿病药物开发的一条有前景的道路。然而Kahn指出调控血糖的必要剂量也会产生一些副效应,包括胃肠道出血和耳鸣,激活下丘脑的AMP激酶可促进食物摄入量和体重。在新研究中,研究人员只对小鼠进行了短期观察,水杨酸激活AMP激酶的其他效应或可能在更长期的研究中出现。
 
因此,Kahn告诫说高剂量的阿司匹林并非是万能药。任何人都不应该寄希望阿司匹林能够同时降低血糖、燃烧脂肪和预防癌症。“最主要的是,研究人员发现了这条信号通路,”Kahn指出,这或可促使科学家们未来开发出更安全更有效的药物。
 
尽管大量的研究还处于这一研究与新AMP激酶靶向药物之间的位置。“但这是一个非常好的开始。”Dou说。(来源:生物通 何嫱)
 
 
 
 
 
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