作者:Joseph Wu 来源:《科学—转化医学》 发布时间:2012-4-23 15:42:00
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科学家构建出心肌样细胞
 
来自斯坦福大学医学院的研究人员利用来自患有一种常见心脏病的患者的皮肤在实验室中成功构建出了心肌样细胞。相比于以相似方式构建出的来自健康家族成员的细胞,这些心肌细胞收缩能力明显要弱一些,只能对启动心跳的钙信号波作出反应反应,且显示出异常的结构。这一研究在线发布在4月18日的《科学—转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上。
 
领导这一研究的是著名再生医学研究学者、斯坦福大学医学院心血管医学与放射学系副教授Joseph Wu。文章的第一作者是来自中国的博士后孙宁(Ning Sun)。孙宁2000年毕业于复旦大学医学院临床医学专业,在爱荷华州立大学取得分子细胞发育生物学博士学位后,来到Joseph Wu实验室成为博士后研究员。
 
在这篇文章中,孙宁利用iPS细胞技术将来自扩张型心肌病患者的皮肤生成了心肌样细胞。扩张型心肌病是在美国导致心脏衰竭和心脏移植的主要原因之一。新研究为验证iPS细胞能忠实反馈患者的疾病状态增添了新证据。
 
利用新构建的疾病及正常细胞,研究人员首次直接检测了一种常见β阻断剂药物的药效,以及验证了当前在临床试验中一种基因治疗方法的潜在用途。
 
“原代人类心脏细胞难于获取,且在实验室条件下无法长期存活。”Joseph Wu博士说。
 
取而代之,研究人员通常都依赖来自啮齿动物的心脏细胞开展研究以了解更多关于人类心脏病的信息。“现在我们利用衍生于皮肤 iPS细胞生成了心脏细胞,这使得我们能够更详细地了解这一常见心脏病的机制,以及这些细胞对于临床干预的反应。”Joseph Wu说
 
这一研究具有极其重要的意义。根据Joseph Wu所说,心脏药物撤出市场的一个主要原因在于意想不到的心脏毒性——话句话说,这些本来旨在治疗心脏病的药物却对心脏产生了毒害作用。当前,这些药物通常是在衍生于仓鼠卵巢细胞或人类胚肾细胞的常见实验室细胞系上开展毒性作用预筛查的。尽管这些卵巢和甚至细胞被人为诱导模拟人体心脏细胞电生理学,它们仍旧与实物存在相当大的差异。临床使用前,在可靠的疾病及正常人类心脏细胞资源上检测这些药物的效应可以改善药物筛选,节约数十亿美金的费用,挽救无数患者的生命。
 
当部分心肌扩张,开始丧失有效泵血功能时,就会导致扩张型心肌病发生。最终,扩张的心肌开始衰弱和丧失功能,需要接受药物治疗或心脏移植。尽管许多扩张型心肌病病例为偶发,未发现明显的病因,但也可以通过多种遗传变异导致该病遗传。
 
Joseph Wu和孙宁对来自一个具有家族性扩张型心肌病史的家庭三代中的7位成员进行了皮肤活组织检测。其中有4位家族成员遗传了一个特定的基因突变TNNT2,从而引发了该疾病。另外三位则无此突变。研究人员利用iPS技术将来自受累及健康家庭成员的皮肤细胞转化成了干细胞,随后他们又将这些干细胞诱导成了心肌细胞开展进一步的研究。他们随后比较了来自健康家族成员和患者的细胞。
 
孙宁说:“我们并不知道该家族携带的这一基因突变会如何影响细胞的收缩。其他的研究表明这一突变降低了啮齿动物细胞的钙敏感性,但是我们还没有获得人类细胞的直接生化数据。我们能够证实的是来自携带突变的患者的细胞收缩力较低。当在啮齿动物模型中进行预测时,我们还发现它们对钙信号反应迟钝。”(在正常心脏中,心脏细胞钙离子水平呈快速、周期性地增高,从而启动每次收缩)。
 
Joseph Wu和孙宁还观察到疾病细胞显示出结构差异,相比于正常小对机械应力更为敏感。
 
当研究人员用一种通常用于治疗心肌病的β受体阻断剂美托洛尔(metoprolol)处理疾病细胞时,发现如预期的一样,美托洛尔减慢了心肌细胞收缩的频率。随着时间推移,它还提高了细胞对于钙离子的反应性,帮助消除了疾病细胞和健康细胞的部分结构差异。
 
最后,他们还证实添加一种称为Serca2a蛋白,或能抑制TNNT2突变基因的有害效应,显著改善疾病细胞的收缩力。目前在临床试验中Serca2a被当做扩张型心肌病的一种潜在基因治疗。
 
Joseph Wu 说:“下一步,我们想继续寻找来自患者的带有与该疾病相关的其他突变的细胞。它们在培养物中的行为表现怎样?它们会以相同的方式作出反应吗?它们反应的机制是什么?如果我们选择性介导不同的突变进入这些细胞会发生什么改变?以及我们如何利用心脏特异iPS细胞系开展大规模药物筛查?”(来源:生物通 何嫱)
 
 
 
 
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