作者:Ivan Marazzi 来源:《自然》 发布时间:2012-3-29 13:28:07
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流感病毒可影响宿主基因表达
 
正值流感盛行季节,来自洛克菲勒大学等处的研究人员发表了题为“Suppression of the antiviral response by an influenza histone mimic”的文章,指出了流感病毒之所以能从宿主免疫系统中逃逸出来的“秘密武器”:模拟宿主细胞组蛋白,从而影响宿主基因表达,达到抑制了宿主细胞产生抗病毒蛋白的目的,这一成果公布在《自然》(Nature)杂志上。
 
文章的通讯作者是洛克菲勒大学Ivan Marazzi和Alexander Tarakhovsky教授,Tarakhovsky教授曾在组蛋白修饰方面获得重要发现,比如曾发现名为I-BET的抑制因子能干涉BET家族某些成员与乙酰化组蛋白的结合,这抑制巨噬细胞中“促炎”基因的激发,在一个炎症小鼠模型中具有免疫调制活性。对于这一最新成果,他表示,“我总是着迷于仿生学,甚至在我办公室里还放置着水箱,希望能学习模拟鱼类”,在这项研究中,他们就发现了针对组蛋白的模拟,将帮助病毒抑制抗病毒应答。
 
组蛋白是基因功能的必要调控因子。NH2-端部或组蛋白的尾巴可以进行翻译后修饰,对控制基因功能的蛋白复合物的组装来说起一个脚手架的作用。这样的修饰改变了组蛋白与DNA的相互作用,反过来导致了染色体的动力学变化,引起染色体特殊区域去折叠或是招募其它的蛋白质到特殊的位点。因此,通过调节DNA特殊区域的可接近性,表观遗传修饰能够调节基因表达。
 
在这篇文章中,研究人员发现流感病毒的免疫抑制性NS1蛋白能携带一个与组蛋白相似的序列,模仿组蛋白H3的关键特征,其中包括与关键转录调控因子的结合,所以该病毒能够劫持宿主的转录机器。研究人员还提出NS1之间以及与转录伸长复合物Paf1C的相互作用,是宿主抗病毒反应的关键,因而确认Paf1蛋白是利用合成Paf1拮抗剂进行消炎治疗的一个候选药物。
 
流感病毒的NS1蛋白是一个关键致病因子,它通过多种机制、包括双链RNA的结合和隔离来拮抗宿主的抗病毒反应。在2008年Nature杂志上的一篇论文中,研究人员利用在2004年越南禽流感爆发期间分离出的一个恶性H5N1禽流感病毒毒株,确定了全长NS1蛋白的结构,他们发现这一分子的RNA结合区域与非H5N1毒株的RNA结合区域相比有微妙的差别,而效应子区域则有较大改变。这两个区域以某种方式发生相互作用,形成小管,后者可能会隔离双链RNA,从而让病毒躲过宿主的先天免疫反应。
 
研究人员发现当人类肺部组织的细胞被H3N2病毒感染时,快速诱导基因的转录被抑制。但是当细胞被突变过的不能结合PAF1C的H3N2病毒感染时,这些基因的转录不会被影响。而且研究人员也通过深入实验,证明NS1组蛋白样的尾巴与PAF1C的相互作用会影响抗病毒基因的转录。因此组蛋白模拟可能会支持病毒感染。
 
这项研究对于流感研究具有重要的意义,NS1蛋白在不同病毒中是不同的,而其“尾巴”可能就是NS1蛋白最多变的部位之一了,一些流感病毒,比如H1N1就完全没有NS1尾巴。这项研究的研究人员计划分析是否NS1尾巴有助于流感病毒长期存在于宿主体内。(生物通:万纹)
 
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